Nella terapia di consolidamento del sarcoma di Ewing a rischio standard si può sostituire in tutta sicurezza ifosfamide con ciclofosfamide. A decretarlo sono risultati dello studio euro-EWING99-R1, un ampio trial internazionale di fase III pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

"Questi risultati potrebbero portare a una riduzione dell’impatto del trattamento e della tossicità nei pazienti con sarcoma di Ewing"  ha detto la prima firmataria dello studio, Marie-Cécile Le Deley, del Gustave Roussy Institute, in un’intervista, aggiungendo che la valutazione comparativa in corso dei pazienti trattati con vincristina, dactinomicina e ifosfamide (regime VAI) o con vincristina, dactinomicina e ciclofosfamide (regime VAC) in termini di effetti tardivi sulla funzione renale e sulla fertilità è fondamentale ai fini delle decisioni riguardanti i pazienti futuri.

Secondo Le Deley, agli albori della chemioterapia per il sarcoma di Ewing, ciclofosfamide veniva somministrata in combinazione con altri agenti. Alla fine degli anni Ottanta, nel tentativo di migliorare gli outcome, ciclofosfamide è stato progressivamente sostituita da ifosfamide in studi a braccio singolo, in quanto quest’ultima aveva il vantaggio di essere gravata da una minore mielotossicità ad alto dosaggio. Tuttavia, il danno cronico ai tubuli renali correlato alla dose cumulativa di ifosfamide, insieme con l'incertezza circa una sua maggiore efficacia rispetto a ciclofosfamide, hanno portato a rimettere in discussione ifosfamide come backbone della chemioterapia standard per il sarcoma di Ewing.

Sebbene ci siano in letteratura studi randomizzati che hanno confrontato la chemioterapia a base di ciclofosfamide con quella a base di ifosfamide nei sarcomi, sono molto pochi e con campioni di dimensioni limitate.

Lo studio EURO Ewing 99 è una collaborazione pan-europea tra oncologi e oncologi pediatrici. In questo trial, i ricercatori hanno cercato di valutare l’efficacia e la sicurezza relative di ifosfamide rispetto a quelle di ciclofosfamide nel trattamento del sarcoma di Ewing.

A tale scopo, hanno arruolato 856 pazienti con sarcoma di Ewing a rischio standard tra il febbraio 2000 e il marzo 2010. I partecipanti sono stati sottoposti a una chemioterapia intensiva di induzione contenente vincristina, ifosfamide, doxorubicina, etoposide (VIDE) per sei cicli più un ciclo di VAI e sono stati poi assegnati al trattamento con sette cicli di VAC o di VAI. Il follow-up è stato di 5,9 anni.

Complessivamente, la sopravvivenza a 3 anni è stata dell'86% e quella libera di ricaduta del 77%. Inoltre, la sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 3 anni è risultata simile nei due bracci di trattamento, e pari al 75,4% nel gruppo sottoposto al regime VAI contro 78,2% per quello sottoposto al regime VAC.

Nel braccio VAC sono state fatte significativamente meno variazioni importanti della terapia, per lo più motivate dalla tossicità, rispetto al braccio VAI: < 1% contro 7%

Inoltre, come previsto, il danno alla funzione renale tubulare è risultato inferiore del 50% nei pazienti assegnati al regime VAC rispetto a quelli assegnati al regime VAI (16% contro 31%; P < 0,001), mentre nel gruppo trattato con VAC si è osservata una maggiore probabilità di tossicità ematologica rispetto al gruppo VAI (45% contro 35%).

"In questa fase qualche incertezza circa l’efficacia relativa di ciclofosfamide (gruppo VAC) rispetto al ifosfamide (gruppo VAI) rimane " ha detto la Le Deley. "In particolare, abbiamo osservato una tendenza a favore di ifosfamide nei pazienti di sesso maschile, ma questo dato deve essere approfondito con ulteriori indagini. E, ancor più importante, occorre ancora stabilire il bilancio complessivo in termini di tossicità a lungo termine".

Il trial è accompagnato da un editoriale di commento firmato da William H. Meyer, dell’Health Sciences Center della University of Oklahoma, e Holcombe E. Grier, MD, del Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorder Center.

Secondo i due esperti, "questi risultati forniscono una ragionevole garanzia che, dopo la terapia di induzione intensiva con vincristina, ifosfamide, doxorubicina, ed etoposide, i regimi VAC e VAI di consolidamento per il sarcoma di Ewing a rischio standard forniscono risultati di sopravvivenza indistinguibili".

Inoltre, scrivono Meyer e Grier, "la sfida per gli studi in corso e quelli futuri è garantire che si possa rispondere in un lasso di tempo ragionevole alle domande che ci poniamo ora e che tali domande siano rilevanti anche una volta concluso l’arruolamento e analizzati i dati".

M.C. Le Deley, et al. Cyclophosphamide Compared With Ifosfamide in Consolidation Treatment of Standard-Risk Ewing Sarcoma: Results of the Randomized Noninferiority Euro-EWING99-R1 Trial. J Clon Oncol. 2014; doi: 10.1200/JCO.2013.54.4833
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