Sarcoma di Ewing, una chemio ad alto dosaggio pi¨ trapianto allogenico di staminali migliora la sopravvivenza

Una combinazione di busulfan e melfalan ad alto dosaggio associata al trapianto autologo di cellule staminali pu˛ migliorare la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia standard (una tripletta costituita da vincristina, dactinomicina e ifosfamide), nei pazienti con sarcoma di Ewing. ╚ quanto emerge da uno studio multicentrico europeo (Euro-E.W.I.N.G.99 e Ewing-2008) da poco uscito sul Journal of Clinical Oncology.

Una combinazione di busulfan e melfalan ad alto dosaggio associata al trapianto autologo di cellule staminali può migliorare la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia standard (una tripletta costituita da vincristina, dactinomicina e ifosfamide), nei pazienti con sarcoma di Ewing. È quanto emerge da uno studio multicentrico europeo (Euro-E.W.I.N.G.99 e Ewing-2008) da poco uscito sul Journal of Clinical Oncology.

"Nel sottogruppo di pazienti con sarcoma di Ewing localizzato specificamente progettato per questo studio, il trattamento con busulfan e melfalan ha conferito un miglioramento significativo, sostenuto e clinicamente significativo dell’EFS e dell’OS" scrivono gli sperimentatori, coordinati da Jeremy Whelan, dello University College Hospital di Londra.

"Questa scoperta è particolarmente significativa, considerando che i tassi di guarigione da questo importante tumore dei bambini e giovani sono migliorati nel migliore dei casi in modo modesto negli ultimi decenni e che l’aumento delle conoscenze sulla biologia del sarcoma di Ewing, ad oggi, non ha portato all’introduzione di nuovi agenti nelle cure standard” aggiungono gli autori.

Lo studio europeo ha coinvolto 240 pazienti ad alto rischio (età mediana: 17,1 anni; il 61% uomini) assegnati in modo casuale e in rapporto 1:1 tra il 2000 e il 2015 al trattamento con busulfan e melfalan oppure a sette cicli di chemioterapia standard con vincristina, dactinomicina e ifosfamide.

Per poter essere arruolati, i partecipanti dovevano avere un'età inferiore a 50 anni e aver avuto una risposta istologica scarsa (non meno del 10% delle cellule vitali) dopo aver fatto sei cicli di chemio con vincristina, ifosfamide, doxorubicina ed etoposide (78% dei pazienti). I pazienti rimanenti avevano un volume tumorale di almeno 200 ml se non erano stati resecati, erano stati resecati inizialmente o erano stati resecati dopo la radioterapia.

Whelan e i colleghi spiegano nell’introduzione che il ruolo della chemioterapia ad alte dosi di consolidamento nei pazienti con sarcoma di Ewing è controverso da oltre 30 anni. Il team ha quindi cercato di capire se il trattamento con busulfan e melfalan associato al trapianto autologo di cellule staminali permettesse di ottenere un miglioramento del 15% della sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 3 anni rispetto al trattamento con i sette cicli di chemio a base di vincristina, dactinomicina e ifosfamide.

Il follow-up mediano è stato di 7,8 anni.

L’analisi dei dati ha evidenziato una significativa riduzione del rischio di eventi nel braccio trattato con la chemioterapia sperimentale rispetto alla chemio standard nella popolazione intent-to-treat (HR 0,64; IC al 95% 0,43-0,95).
L'EFS a 3 anni è risultata del 69% (IC al 95% 60,2-76,6) con busulfan più melfalan contro 56,7% (IC al 95% 47,6-65,4) con vincristina, dactinomicina e ifosfamide.
Il vantaggio del regime sperimentale rispetto allo standard si è mantenuto anche a lungo termine: l’EFS a 8 anni è risultata infatti rispettivamente del 60,7% (IC al 95% 51,1-69,6) contro 47,1% (IC al 95% 37,7-56,8).
I sottogruppi che hanno tratto maggior beneficio dal trattamento sperimentale sono quelli che hanno avuto una risposta scarsa intermedia (dal 10% al 29% delle cellule vitali) rispetto a quelli che hanno avuto una risposta molto scarsa (30% delle cellule vitali; P = 0,06) e quelli meno giovani (con non più di 25 anni rispetto a quelli con più di 25 anni).
Il miglioramento dell'EFS associato a busulfan più melfalan è risultato correlato a una riduzione del rischio di metastasi (HR 0,58; IC al 95% 0,37-0,9).

Inoltre, la combinazione sperimentale ha avuto un impatto favorevole rispetto al regime standard di confronto sulla sopravvivenza globale (OS) (HR 0,63; IC al 95% 0,41-0,95). Infatti, l’OS a 3 anni è risultata del 78% (IC al 95% 69,6-84,5) contro 72,2% (IC al 95% 63,3-79,6) e quella a 8 anni del 64,5% (IC al 95% 54,4-73,5) contro (55,6%; IC al 95%45,8-65,1).

Nel gruppo trattato con busulfan più melfalan si sono verificati due decessi correlati alla tossicità, mentre in quello trattato con la chemio standard se n’è registrato uno.

Le tossicità acute gravi sono risultate significativamente più frequenti tra i pazienti del braccio sperimentale rispetto a quelli del braccio di confronto.

In un editoriale di commento, Richard Gorlick, dell’MD Anderson Cancer Center della University of Texas di Houston, e altri due esperti, definiscono lo studio "notevole", ma nello stesso tempo esprimono un certa cautela per quanto riguarda la possibile adozione del nuovo approccio negli Usa.

"È importante sottolineare che ci andremmo cauti nell’aggiungere la chemioterapia ad alte dosi e il salvataggio con cellule staminali all'approccio terapeutico standard utilizzato in Nord America …. per quanto riguarda gli effetti sull'outcome, e la tossicità di tale approccio è una questione che non viene affrontata dai risultati dello studio Euro-Ewing presentati da Whelan et al." scrivono gli editorialisti.

"Nonostante questa divergenza fra i due continenti negli approcci terapeutici standard, vi è un consenso globale sulla necessità di sviluppare nuove strategie che vadano al di là dell'intensificazione della dose o l'introduzione della chemioterapia citotossica non cross-resistente per il trattamento dei pazienti con sarcoma di Ewing” aggiungono Gorlick e i colleghi.

Infine, concludono i commentatori, "c’è urgente bisogno di aumentare gli sforzi della ricerca per aumentare la nostra comprensione dei driver molecolari fondamentali del sarcoma di Ewing, il che può tradursi nello sviluppo di approcci terapeutici più efficaci".

J. Whelan, et al. High-Dose Chemotherapy and Blood Autologous Stem-Cell Rescue Compared With Standard Chemotherapy in Localized High-Risk Ewing Sarcoma: Results of Euro-E.W.I.N.G.99 and Ewing-2008. J Clin Oncol. 2018; doi:10.1200/JCO.2018.78.2516.
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