Sarcomi dei tessuti molli, olaratumab delude nello studio confermativo. Lilly interrompe la promozione

Nello studio di Fase III ANNOUNCE, i cui dati preliminari sono appena stati resi noti da Eli Lilly olaratumab, in combinazione con doxorubicina, in pazienti con sarcoma dei tessuti molli non ha confermato il beneficio clinico rispetto alla sola doxorubicina, uno standard di trattamento terapeutico. Poichè i risultati erano determinanti per il mantenimento dell'indicazione ottenuta un anno e mezzo fa con procedura accelerata, Lilly ne ha subito sospeso la promozione in attesa di ricevere indicazioni dagli enti regolatori.

Era stato approvato con procedura accelerata sulla base dei dati (positivi) di uno studio di fase II, con la clausola che l’azienda avrebbe dovuto condurre uno studio più ampio di fase III per poterlo mantenere in commercio. Adesso lo studio confermativo è stato completato ma i risultati non sono positivi. Stiamo parlando di olaratumab, il farmaco sviluppato da Eli Lilly per la cura dei sarcomi dei tessuti molli in fase avanzata o metastatica.

Nello studio di Fase III ANNOUNCE, i cui dati preliminari sono appena stati resi noti dall’azienda di Indianapolis, olaratumab, in combinazione con doxorubicina, in pazienti con sarcoma dei tessuti molli non ha confermato il beneficio clinico rispetto alla sola doxorubicina, uno standard di trattamento terapeutico.

In particolare, lo studio non ha raggiunto gli endpoint primari di sopravvivenza globale (OS) nell'intera popolazione dello studio o nella sottopopolazione con leiomiosarcoma (LMS); non vi è stata alcuna differenza di sopravvivenza tra i bracci dello studio per nessuna delle due popolazioni.

Olaratumab è stato bel tollerato; non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza e il profilo di sicurezza era comparabile tra i bracci di trattamento. Lilly prevede di presentare i dati ANNOUNCE ad una prossima conferenza medica e di pubblicarli in una rivista medica.

Olaratumab, sempre in combinazione con la doxorubicina, aveva mostrato in precedenza un beneficio sulla OS in pazienti con sarcomi dei tessuti molli arruolati in uno studio randomizzato di Fase 2, che aveva portato ad un'approvazione accelerata da parte della Food and Drug Administration statunitense e ad un'autorizzazione condizionata alla commercializzazione da parte dell'Agenzia Europea dei Medicinali.

Il mantenimento dell'autorizzazione era subordinato alla verifica del beneficio clinico in uno studio di conferma. Poiché ANNOUNCE non ha confermato il beneficio clinico, Lilly sta lavorando con gli enti regolatori globali per determinare i passi successivi appropriati per il farmaco.

Mentre queste discussioni sono in corso, i pazienti che stanno ricevendo LARTRUVO possono, in consultazione con il proprio medico e continuare la terapia se stanno ricevendo benefici clinici. Per i pazienti che non hanno precedentemente ricevuto olaratumab, i risultati della Fase 3 non supportano l'inizio del trattamento con olaratumab in pazienti con STS. Lilly ha sospeso la promozione del farmaco.

"Lilly è rimasta sorpresa e delusa che olaratumab non abbia migliorato la sopravvivenza dei pazienti con sarcoma avanzato dei tessuti molli in questo studio", ha detto Anne White, presidente di Lilly Oncology. "Lilly è impegnata ad aiutare le persone che hanno il sarcoma dei tessuti molli e studieremo attentamente i dati dettagliati nel tentativo di comprendere meglio i diversi risultati dei due studi. Siamo grati ai pazienti e ai medici che hanno partecipato allo studio ANNOUNCE".

Il farmaco è inoltre oggetto di studio in uno studio globale di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in STS avanzati in combinazione con gemcitabina e docetaxel.

Lo studio di Fase III ANNOUNCE
ANNOUNCE è un trial di fase III condotto in doppio cieco (NCT02451943) che ha randomizzato circa 460 pazienti a ricevere olaratumab in combinazione con doxorubicina, seguito da olaratumab da solo, rispetto alla doxorubicina più placebo seguita da placebo in pazienti con STS avanzato o metastatico.

Olaratumab è stato somministrato con una dose di carico di 20 mg/kg nei giorni 1 e 8 del ciclo 1 e 15 mg/kg nei giorni 1 e 8 di tutti i cicli successivi, in combinazione con doxorubicina a 75 mg/m2 somministrata il giorno 1 di ciascun ciclo. Il placebo è stato somministrato in combinazione con doxorubicina per 8 cicli, mentre olaratumab è stato continuato come agente singolo fino alla progressione della malattia.

Per essere idonei per l'arruolamento, i pazienti dovevano avere un STS localmente avanzato, non resecabile o metastatico non suscettibile di trattamento curativo e potevano avere qualsiasi numero precedente di terapie, a condizione che non avessero precedentemente ricevuto un'antraciclina. Gli endpoint secondari dello studio erano la sicurezza, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta oggettiva (ORR) e i risultati riportati dal paziente.

Come agisce il farmaco
Olaratumab è un anticorpo monoclonale concepito per riconoscere e legarsi a una proteina denominata “recettore-α del fattore di crescita derivato dalle piastrine” (PDGFRα). Questa proteina si trova spesso sulla superficie delle cellule dove svolge un ruolo nella regolazione della moltiplicazione cellulare. In tumori come il sarcoma dei tessuti molli, questa proteina è presente ad alti livelli o è iperattiva, e ciò fa sì che le cellule diventino cancerose. Attaccandosi al PDGFRα sulle cellule del sarcoma, il farmaco dovrebbe bloccarne l'attività, rallentando in tal modo la crescita del tumore.

La situazione in Italia
Il farmaco è disponibile nel nostro Paese dal mese di settembre del 2017. L’azienda ha interrotto subito la promozione del farmaco e continuerà la distribuzione del farmaco per quei clinici che lo riterranno opportuno per i pazienti già in trattamento che hanno ricevuto benefici clinici da olaratumab. L’azienda è in attesa di ricevere indicazioni dall’Aifa con la quale si è già messa in contatto.

I sarcomi dei tessuti molli
I sarcomi sono una classe di tumori rari, con una incidenza di circa 5 casi su 100 mila abitanti l’anno. La famiglia dei sarcomi comprende oltre 80 diversi tipi di tumori che possono insorgere in qualsiasi parte del corpo e colpire tutte le fasce di età, con un picco in età pediatrica e in quella avanzata. In particolare, i sarcomi dell’osso, quali ad esempio l’osteosarcoma e il sarcoma di Ewing, colpiscono principalmente i giovani mentre i sarcomi dei tessuti molli prevalentemente gli adulti.
In tutta Europa sono circa 23mila le persone colpite ogni anno da questo tumore che origina dal tessuto connettivo e può interessare ossa, cartilagini, nervi, vasi sanguigni e tessuti sottocutanei. In Italia si stimano oltre 3500 nuovi pazienti l’anno che, nelle forme più avanzate, hanno una scarsa speranza di sopravvivenza a 5 anni con le terapie finora disponibili.