Per la prima volta, una terapia sistemica dimostra di essere efficace in una forma rara di melanoma che colpisce l'occhio, il melanoma uveale. Uno studio di fase II appena presentato al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago, mostra infatti, che l’inibitore dei MEK selumetinib (sviluppato da Astra Zeneca) migliora l’attività clinica rispetto a temozolomide. Il farmaco sperimentale è stato salutato dai presenti come un “punto di svolta” nella ricerca sul melanoma. 


"Il melanoma uveale è uno dei tumori più difficili da trattare" ha commentato la portavoce dell’ASCO nonché esperta di melanoma Lynn Schuchter, dell’Abramson Cancer Center di Philadelphia, aggiungendo che lo studio è il primo ad aver identificato un farmaco che migliora i risultati clinici nella malattia avanzata e che ciò rappresenta un primo ed effettivo passo per questi pazienti".


La Schuchter prevede che questi dati finiranno per cambiare la pratica clinica e che per trattare questo melanoma si utilizzerà un inibitore di MEK, che sia selumetinib o un altro agente.


Selumetinib ha mostrato di possedere un’attività antitumorale in un certo numero di tumori in studi di fase I e II, e AstraZeneca sta pensando di iniziare presto un trial di fase III nel carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (NSCLC) con mutazioni del gene KRAS. Per arrivare a una possibile approvazione potrebbero essere necessari ancora un paio d’anni.


Nel frattempo, però, l’Fda ha approvato un altro inibitore di MEK - trametinib (Mekinist, sviluppato da GlaxoSmithKline) –, indicato per il melanoma cutaneo avanzato e non resecabile. Trametinib è il primo MEK-inibitore disponibile in commercio.


Tuttavia, il primo autore dello studio su selumetinib, Richard Carvajal, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York, ha invitato alla cautela circa la possibilità di usare trametinib nei pazienti colpiti da melanoma uveale. "La cosa migliore da fare è quella di arruolare questi pazienti negli studi clinici" ha detto Carvajal nella conferenza stampa di presentazione del trial.


Lo studio, in aperto, ha coinvolto pazienti con melanoma uveale metastatico non trattato in precedenza, di cui il 90% circa con metastasi al fegato. La sopravvivenza mediana di questi pazienti è di circa 9-12 mesi.


I risultati sono stati "davvero notevoli", ha detto Carvajal, perché è molto raro osservare un restringimento radiologico del tumore in questa malattia. In effetti, ha osservato l’autore, nell'ultimo decennio, in otto studi che hanno valutato chemioterapia, farmaci mirati e immunoterapia su un totale di 157 pazienti, solo due hanno mostrato un restringimento importante del tumore.


Nello studio presentato ora all’ASCO, 48 pazienti sono stati trattati con selumetinib: di questi, il 50% ha mostrato una certa riduzione del tumore e il 15% ha ottenuto una riduzione notevole, ha riferito Carvajal.


Al contrario, non si è osservata nessuna riduzione significativa del tumore tra i 50 pazienti del braccio di controllo, sottoposti alla chemioterapia con temozolomide, per molto tempo il trattamento standard per il melanoma cutaneo e ritenuta "una scelta ragionevole" da utilizzare come controllo per il melanoma uveale, per il quale non esiste alcuna terapia standard, ha spiegato Carvajal.


Il trattamento con selumetinib ha dimostrato anche di migliorare in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione, che è risultata di 15,9 settimane con l’inibitore di MEK contro 7 settimane con temozolomide (HR 0,46; P = 0,0003).


Inoltre, i dati di sopravvivenza globale hanno mostrato una tendenza a favore di selumetinib (10,8 mesi contro 9,4 mesi; P = 0,4), anche se la differenza tra i due trattamenti non ha raggiunto la significatività statistica. Lo studio dimostra che questo approccio è efficace, ha concluso Carvajal.


Selumetinib agisce inibendo in modo selettivo le MAPK chinasi (MEK) 1 e 2. Molti pazienti con melanoma uveale metastatico hanno tumori con alterazioni GNAQ e GNA11, che attivano il pathway MAPK/ERK, portando alla proliferazione incontrollata delle cellule. Si sperava, quindi che bloccare tale via di trasduzione del segnale in questi pazienti potesse produrre benefici clinici.


Tuttavia, dai risultati delle sperimentazioni fatte finora, è "poco chiaro" dove debbano essere presenti le alterazioni genetiche perché il farmaco possa dare un beneficio clinico, ha detto Carvajal in un’intervista. Questi dati sono ancora in fase di analisi, ha aggiunto l’oncologo, ma finora sembra che non vi sia alcuna differenza di beneficio clinico tra i pazienti che hanno quest’alterazione genetica e coloro che non ce l’hanno.


C'è ancora molto lavoro da fare in questo campo, ha suggerito l’autore. Il prossimo passo è un ampio studio randomizzato internazionale, organizzato tramite l’International Rare Cancer Initiative, in cui i pazienti con melanoma metastatico uveale saranno assegnati in modo casuale al trattamento con il solo trametinib oppure con trametinib in combinazione con un altro farmaco sperimentale, un inibitore di AKT che agisce sullo stesso pathway .


In parallelo alla sperimentazione sul melanoma uveale, Astra Zeneca sta testando selumetinib contro altri tipi di cancro e al congresso ASCO, oltre ai dati sul melanoma, saranno presentati i risultati di studi sul carcinoma colorettale avanzato con mutazioni di KRAS (abstract 3587) e sul nel carcinoma pancreatico metastatico dopo la chemioterapia (abstract TPS4145 e 4104). Inoltre, è già stato pubblicato su Lancet Oncology, nel novembre scorso, uno studio di fase II (presentato all’ASCO lo scorso anno) nel quale selumetinib si è dimostrato promettente in pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule KRAS-positivo, indicazione per la quale il farmaco è già entrato in fase III.


R.D. Carvajal, et al. Phase II study of selumetinib (sel) versus temozolomide (TMZ) in gnaq/Gna11 (Gq/11) mutant (mut) uveal melanoma (UM). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr CRA9003)
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