L’inibitore di MEK selumetinib, aggiunto a docetaxel, ha dato buona prova di sé in fase II nel trattamento di pazienti colpiti dal sottotipo genetico più comune di cancro al polmone non a piccole cellule (Nsclc) – quello con mutazioni del gene KRAS – in uno studio multicentrico internazionale che sarà presentato lunedì 4 giugno al congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago, da Pasi Jänne, MD, del Dana-Farber Cancer Institute, Massachusetts. L’autore senior dello studio è però un italiano, l’oncologo Lucio Crino, dell’Università di Perugia.

Lo studio ha coinvolto 87 pazienti con Nsclc in fase avanzata con mutazioni del gene KRAS. Tali tumori rappresentano circa il 20% dei casi di Nsclc, ma finora negli studi clinici nessuna terapia mirata si è dimostrata efficace contro questo sottogruppo, scrivono gli autori nell’introduzione. Il farmaco in esame, selumetinib, non colpisce KRAS direttamente, ma inibisce la protein chinasi MEK, che è un mediatore essenziale dell’attivazione del pathway RAS/RAF/MEK/ERK.

I partecipanti, reclutati in 67 centri di 12 Paesi, erano pazienti con Nsclc KRAS-positivo in stadio IIIB-IV, già trattati con una chemioterapia di prima linea. In questo studio sono stati trattati con docetaxel 75 mg/m2 in combinazione con selumetinib 75 mg oppure docetaxel più placebo.
L’endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS), mentre tra gli endpoint secondari rientravano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la percentuale di risposta obiettiva, la durata della risposta, la variazione della dimensione del tumore, la percentuale di sopravvivenza e di PFS a 6 mesi e la sicurezza e tollerabilità.

Lo studio non ha centrato l’endpoint primario perché, sebbene i pazienti del gruppo selumetinib siano sopravvissuti più a lungo, in media, di quelli del gruppo placebo (9,4 mesi contro 5,2 con un follow-up mediano di 219 giorni), la differenza non ha raggiunto la significatività statistica. Tuttavia, per tutti gli endpoint secondari, il gruppo trattato con la combinazione del MEK inibitore e del taxano ha ottenuto risultati significativamente migliori rispetto ai pazienti trattati solo con docetaxel.
Quelli clinicamente più significativi sono risultati il miglioramento della percentuale di risposta al trattamento (37% contro 0% nel gruppo placebo) e quello della PFS (5,3 mesi contro 2,1; HR = 0,58; IC all’80% 0,42-0,79; P = 0,0138).

Alcuni effetti collaterali, tra cui la neutropenia, la perdita di forza, l’acne e i problemi respiratori sono stati più comuni nel gruppo selumetinib, ma il tasso di pazienti che hanno abbandonato lo studio a causa di effetti collaterali gravi è stato simile nei due bracci.

"Questo trial dimostra che la combinazione di chemioterapia e selumetinib è significativamente superiore rispetto alla sola chemio in questo gruppo di pazienti, sia in termini di risposta alla terapia sia di sopravvivenza senza progressione della malattia" afferma Janne in un comunicato stampa del Dana-Farber Cancer Institute.

"Il lavoro suggerisce che per la prima volta potremmo avere a disposizione un trattamento efficace per il cancro del polmone KRAS-positivo" aggiunge l’autore, il quale sottolinea anche come questi risultati siano importanti non solo per il trattamento di questa neoplasia, ma anche di tutti quei tumori con mutazioni del gene KRAS, tra cui quelli del pancreas e del colon-retto".

Selumetinib, sviluppato dalla biotech americana Array BioPharma in collaborazione con Astra Zeneca (alla quale ha ceduto i diritti di commercializzazione del farmaco in esclusiva per tutto il mondo), è al momento oggetto di indagine, in fase II, anche come trattamento contro altri tumori, tra cui il melanoma con mutazioni di BRAF (in combinazione con dacarbazina) e il tumore ovarico e del peritoneo.

P.A. Janne, et al. Phase II double-blind, randomized study of selumetinib (SEL) plus docetaxel (DOC) versus DOC plus placebo as second-line treatment for advanced KRAS mutant non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2012; abstract 7503.
leggi