Potrebbero esserci nuove carte da giocare contro il mieloma multiplo. A scoprirle è uno studio internazionale, appena pubblicato sull’ultimo numero di Nature, che riporta i risultati del sequenziamento del genoma tumorale di campioni tissutali di mieloma multiplo ottenuti da 38 pazienti. La ricerca ha non solo svelato molti meccanismi molecolari coinvolti nella malattia, alcuni dei quali dei quali del tutto sconosciuti finora, ma anche implicazioni importanti sul fronte farmacologico: ha messo in luce, infatti, possibili e sorprendenti target terapeutici, tra cui mutazioni del gene della BRAF chinasi, per i quali ci sono già farmaci disponibili che si potrebbero testare.

“Un progetto di questa portata sarebbe stato inimmaginabile solo pochi anni fa” ha detto uno degli autori, Todd Golub, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, riferendosi allo sforzo massiccio necessario per il sequenziamento di genomi diversi. Il ricercatore ha infatti sottolineato l’importanza di ottenere i dati da molti pazienti differenti, anziché uno solo, per ottenere un quadro completo, dato che alcune mutazioni non si trovano in tutti i soggetti.

Il lavoro è stato finanziato con ben 12 milioni di dollari dalla Multiple Myeloma Research Foundation (MMRF), che ha promosso il progetto organizzando la raccolta dei campioni e facendo da collegamento tra i vari centri e laboratori di ricerca coinvolti.

Una delle scoperte più sorprendenti è che quella del coinvolgimento nel mieloma multiplo di mutazioni del gene BRAF, seppure solo nel 4% circa dei pazienti. Perciò, ha detto Golub, “ora sarebbe ragionevole testare gli inibitori della BRAF chinasi contro questo tumore”. Tali inibitori sono già disponibili e uno di essi, in particolare, ha già dimostrato un’attività clinica significativa nel melanoma.

Questo inibitore, noto per ora con la sigla PLX4032 e sviluppato da Plexxikon/Roche, ha dimostrato in uno studio pubblicato l’anno scorso sul New England Journal of Medicine di ottenere una risposta ben nell’’81% dei pazienti con melanoma che presetavano una mutazione di BRAF, risultato salutato come un progresso fondamentale.

Kathy Giusti, fondatrice e Ceo della MMRF ha fatto sapere di aver già contattato Plexxikon per testare il farmaco anche contro il mieloma multiplo.
Un’altra sorpresa è stata trovare mutazioni di geni coinvolti nella cascata della coagulazione in alcuni dei pazienti studiati.

Altre mutazioni identificate erano invece già sospettate di un coinvolgimento. Per esempio, il pathway del fattore nucleare kappa B (NF-kB), quando è attivato, permette alle cellule tumorali di crescere e dividersi senza controllo e già alcuni studi avevano mostrato una sovraespressione di NF-kB nel mieloma multiplo. Il lavoro ora pubblicato su Nature, però, mostra che il suo ruolo potrebbe essere più ampio del previsto; infatti, in almeno uno dei campioni sequenziali sono state trovate mutazioni di 11 geni diversi coinvolti in questo pathway. “Si tratta di una scoperta fondamentale che potrà indicarci nuovi punti in cui attaccare la malattia” ha spiegato un altro autore, David Siegel, dell'Hackensack University Medical Center, nel New Jersey.

Altra scoperta importante, definita “straordinaria” nel lavoro, è che circa la metà dei campioni analizzati presentavano mutazioni dei geni coinvolti nella traduzione proteica e nell’omeostasi. Questa evidenza ha un significato clinico rilevante, visto il successo del farmaco bortezomib (Velcade), che inibisce il proteasoma e mostra un’attività notevole nel mieloma multiplo rispetto ad altri tumori.

Un altro farmaco attivo nel mieloma multiplo, vorinostat (Zolinza), è un inibitore dell’istone deacetilasi. Ci sono già evidenze che questo agente funziona, ma si tratta ancora di osservazioni empiriche. Lo studio su Nature ha evidenziato nei pazienti con mieloma multiplo di mutazioni nei geni coinvolti in questo pathway, e con ciò, in un certo senso, il cerchio si chiuderebbe. Questo, sostiene Siegel, è forse il pathway su cui bisognerebbe concentrarsi di più e varrebbe la pena di provare inibitori dell’istone deacetilasi diversi, di una classe differente.

Un altro degli autori, Kenneth Anderson direttore dell’oncoematologia del Dana-Farber Cancer Institute, un medico che si occupa di mieloma multiplo da 30 anni, ha detto durante la conferenza stampa di presentazione dello studio che ora siamo davvero di fronte a una reale possibilità di terapie mirate contro la malattia. Sarebbe un passo avanti importante. Infatti, ha ricordato l’esperto, nonostante gli indubbi progressi fatti negli ultimi anni nel trattamento del mieloma multiplo, i pazienti inevitabilmente ricadono e questo tumore resta una malattia incurabile.

“Il sequenziamento del genoma del mieloma multiplo è senza precedenti ” ha concluso l’esperto “e permetterà di avanzare lungo la strada della medicina personalizzata, che ci consentirà di dare il farmaco giusto alla persona giusta nel momento giusto”.

Michael A. Chapman, at al. Initial genome sequencing and analysis of multiple myeloma. Nature 2011;471;467-472. doi:10.1038/nature09837.
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