Sindrome di Lynch, possibile effetto preventivo di vaccini e inibitori dei checkpoint

Il sequenziamento di ultima generazione dei polipi del colon-retto associati alla sindrome di Lynch ha mostrato un profilo immunitario e un repertorio antigenico distinti che potrebbero consentire l'impiego di vaccini o inibitori dei checkpoint immunitari come metodi di prevenzione del cancro nelle lesioni premaligne con deficit di riparazione dei mismatch. A suggerirlo sono i risultati di uno studio apparso di recente su JAMA Oncology.

Il sequenziamento di ultima generazione dei polipi del colon-retto associati alla sindrome di Lynch ha mostrato un profilo immunitario e un repertorio antigenico distinti che potrebbero consentire l'impiego di vaccini o inibitori dei checkpoint immunitari come metodi di prevenzione del cancro nelle lesioni premaligne con deficit di riparazione dei mismatch. A suggerirlo sono i risultati di uno studio apparso di recente su JAMA Oncology.

"Abbiamo dimostrato che i polipi associati alla sindrome di Lynch presentano un profilo immunitario unico, caratterizzato da una sovraregolazione dei checkpoint che è indipendente dai tassi mutazionali e dalla formazione di neoantigeni, suggerendo che lo sviluppo di un ambiente immunitario è presente già nei primi stadi della carcinogenesi con deficit di riparazione dei mismatch" scrivono gli autori della ricerca, coordinati da Kyle Chang, dell’MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas, di Houston. "Questi risultati hanno un'importante implicazione nello sviluppo di immunoterapie come inibitori dei checkpoint immunitari e vaccini per la prevenzione del cancro nei pazienti con sindrome di Lynch" aggiungono i ricercatori.

La sindrome di Lynch è causata dalla presenza di mutazioni germinali in uno dei geni coinvolti nella riparazione dei mismatch del DNA. Pertanto, questa sindrome costituisce un modello attraente per studiare la carcinogenesi nel deficit di riparazione dei mismatch del DNA, che rappresenta circa il 15% dei casi di cancro del colon-retto sporadico.

Lo studio di Chang e i colleghi aveva come obiettivo caratterizzare il profilo immunitario dei polipi del colon-retto in pazienti con sindrome di Lynch. A tale scopo, i ricercatori hanno effettuato il sequenziamento di nuova generazione dell'intero genoma in polipi colorettali e nei carcinomi di un piccolo gruppo di pazienti con sindrome di Lynch. Questi sono stati confrontati con campioni prelevati da pazienti con poliposi adenomatosa familiare e con quelli di 47 carcinomi del colon-retto ottenuti dal Cancer Genome Atlas.

L'analisi è stata completata su 28 polipi e tre campioni di tumori del colon-retto in stadio iniziale associati alla sindrome di Lynch ottenuti da 24 pazienti, 14 pazienti con sindrome di Lynch e 10 pazienti con poliposi adenomatosa familiare. Complessivamente, i polipi associati alla sindrome di Lynch hanno mostrato bassi tassi mutazionali e di neoantigeni, ma, nello stesso tempo, profili di attivazione immunitaria sorprendenti, caratterizzati da cellule T CD4, molecole proinfiammatorie e checkpoint immunitari (LAG 3 e PD-L1).

In aggiunta, Chang e i colleghi hanno identificato un piccolo sottogruppo di pazienti con polipi associati alla sindrome di Lynch caratterizzati da tassi elevati di mutazioni e di neoantigeni, risultati comparabili a quelli dei tumori ipermutati, e nei quali è stata rilevata la presenza di ulteriori checkpoint immunitari (CTLA4) e neoantigeni coinvolti nella risposta al danno del DNA (ATM and BRCA1 signaling).
"Tra i checkpoint immunitari sovraregolati nei polipi associati alla sindrome di Lynch vi è il LAG3, che costituisce un obiettivo promettente per l'intercettazione immunitaria in questa popolazione di pazienti" scrivono i ricercatori. "Pertanto, l'emergere di carichi di mutazioni elevati e di neoantigeni non può essere applicato semplicemente come biomarker per guidare l'implementazione e lo sviluppo di strategie di immunoprevenzione" aggiungono Chang e i colleghi.

Il profilo immunitario identificato è risultato indipendente dal tasso di mutazioni, dalla formazione di neoantigeni e dallo stato del sistema di riparazione dei mismatch.
“Questi risultati mettono in discussione il modello canonico, basato sulle osservazioni fatte nei carcinomi, che danno rilievo a una dipendenza dell’attivazione immunitaria dall’acquisizione di livelli elevati di mutazioni e neoantigeni, aprendo così la porta all’implementazione degli inibitori dei checkpoint immunitari e dei vaccini per la prevenzione del cancro nei pazienti con sindrome di Lynch” scrivono i ricercatori nelle conclusioni.

"Riteniamo che i risultati di questo studio aprano la strada dell'immunoprevenzione nella sindrome di Lynch agli inibitori dei checkpoint immunitari, come strategia di intercettazione immunitaria" affermano Chang e il suo gruppo, aggiungendo che "questa classe di agenti ha mostrato un’attività clinica elevata nel trattamento del carcinoma del colon retto con deficit di riparazione dei mismatch in stadio IV. Sebbene nel setting della prevenzione in portatori sani e in pazienti sopravvissuti a un tumore si debba tenere conto attentamente della tossicità, è universalmente accettato che i rischi di tumori associati alla sindrome di Lynch superano i potenziali effetti tossici catalogati fino ad oggi".

Alessandra Terzaghi
K. Chang, et al. Immune Profiling of Premalignant Lesions in Patients With Lynch Syndrome. JAMA Oncol. 2018; doi:10.1001/jamaoncol.2018.1482.
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