Sindrome mielodisplastica, lenalidomide prolunga l'indipendenza dalle trasfusioni in alcuni pazienti

La lenalidomide pu˛ indurre un'indipendenza dalle trasfusioni prolungata nei pazienti con sindrome mielodisplastica a basso rischio, trasfusione-dipendenti, refrattari o non idonei al trattamento con agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA). ╚ quanto emerge da uno studio internazionale di fase 3, randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco, pubblicato da poco sul Journal of Clinical Oncology.

La lenalidomide può indurre un’indipendenza dalle trasfusioni prolungata nei pazienti con sindrome mielodisplastica a basso rischio, trasfusione-dipendenti, refrattari o non idonei al trattamento con agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA). È quanto emerge da uno studio internazionale di fase 3, randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco, pubblicato da poco sul Journal of Clinical Oncology.

Nel trial, un numero significativo dei pazienti che hanno risposto a lenalidomide ha mantenuto l’indipendenza dalle trasfusioni per non meno di 24 settimane.

L'anemia rappresenta la principale sfida terapeutica per la maggior parte dei pazienti affetti da sindrome mielodisplastica a basso rischio e questi pazienti richiedono trasfusioni ripetute di globuli rossi, spiegano nell’introduzione Valeria Santini, professore associato di ematologia presso l'Università di Firenze, e gli altri autori. Gli ESA rappresentano l'opzione di prima linea per i pazienti a basso rischio non portatori della delezione 5q. Tuttavia, questi agenti sono raccomandati solo per i pazienti con livelli di eritropoietina (EPO) ≤ 500 mU/ml e nella maggior parte dei casi la risposta al trattamento nel tempo viene perduta.

Inoltre, nell’Unione europea e in molti altri paesi non ci sono trattamenti approvati per i pazienti a basso rischio, trasfusione-dipendenti e non portatori della delezione 5q, refrattari o non idonei agli ESA.

In questo setting, lenalidomide ha già dimostrato in uno studio precedente di fase II di dare buoni risultati, portando il 26,2% dei pazienti a raggiungere l’indipendenza trasfusionale per almeno 8 settimane.

Sulla base di questi presupposti, la Santini e i colleghi hanno valutato la sicurezza e l'efficacia di lenalidomide in uno studio di fase 3 che ha coinvolto 239 pazienti (età media, 71 anni, range 43-87) con sindrome mielodisplastica a basso rischio, trasfusione-dipendenti, non portatori della delezione 5q e tutti risultati refrattari o non idonei alla terapia con gli ESA.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con lenalidomide 10 mg o un placebo una volta al giorno per cicli di 28 giorni e l'endpoint primario era l’indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi per almeno 8 settimane. Gli endpoint secondari comprendevano, invece, l'indipendenza trasfusionale per almeno 24 settimane, la durata dell’indipendenza trasfusionale, la risposta eritroide, la qualità di vita salute correlata alla salute e la sicurezza.

I pazienti che raggiungevano l’indipendenza dalla trasfusioni per almeno 8 settimane o la risposta eritroide entro 24 settimane continuavano il trattamento in doppio cieco fino alla ricaduta eritroide, alla progressione della malattia, alla comparsa di una tossicità inaccettabile o al ritiro del consenso.

La percentuale di pazienti che ha raggiunto l'endpoint primario dello studio è risultata significativamente maggiore nel gruppo assegnato a lenalidomide: 26,9% contro 2,5% (P < 0,001). Inoltre, nessun paziente del gruppo di controllo ha raggiunto l'indipendenza trasfusionale per almeno 24 settimane mentre nel gruppo trattato con il farmaco attivo questo traguardo è stato raggiunto dal 17,5% dei pazienti (P < 0,001).

Nel gruppo trattato con lenalidomide, la durata mediana dell’indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi è risultata di 30,9 settimane (IC al 95% 20,7-59,1) e il tempo mediano di esordio della risposta di 10,1 settimane (range 0,3-23,6).

Sei pazienti stavano ancora rispondendo (durata mediana della risposta 553 giorni, range 301-866) ed erano ancora in trattamento al momento della stesura dell’articolo ora pubblicato sul Jco.

Inoltre, il 21,8% dei pazienti nel braccio lenalidomide ha ottenuto una riduzione di quattro o più sacche di globuli rossi trasfuse dopo 112 giorni contro nessuno nel braccio di controllo.

I pazienti che hanno risposto di più al trattamento con lenalidomide sono risultati quelli che avevano livelli basali più bassi EPO endogena basale. La percentuale di risposta è stata, difatti, del 34% nel sottogruppo con valori basali di EPO endogena  ≤ 500 mU/ml contro 15,5% in quello con valori > 500 mU/ml (P = 0,015).

Le variazioni medie rispetto al basale dei punteggi della qualità della vita dopo 12 settimane non hanno mostrato differenze significative fra i due gruppi, il che, scrivono gli autori, suggerisce che lenalidomide non impatta negativamente su questo parametro. Inoltre, un'analisi post-hoc ha mostrato che il raggiungimento dell'indipendenza trasfusionale per almeno 8 si è associato a miglioramenti significativi di tutti i domini di qualità della vita (P < 0,01).

Gli eventi avversi più comuni manifestatisi durante il trattamento sono stati la neutropenia e la trombocitopenia, entrambe risultate più frequenti nel gruppo lenalidomide rispetto al gruppo di controllo (di grado 3 o 4, rispettivamente 61,9% contro 12,7% e 35,6% contro 3,8%). Cinque pazienti trattati con il farmaco in studio hanno avuto una trombosi venosa, mentre nessuno ha avuto un'embolia polmonare.

Le sospensioni del trattamento a causa di eventi avversi sono state 51 nel gruppo trattato con lenalidomide e 9 nel gruppo placebo

"Nel complesso, questi dati convalidano i possibili benefici clinici di lenalidomide nei pazienti con sindrome mielodisplastica a basso rischio, non portatori della delezione 5q" scrivono la Santini e i colleghi.

Inoltre, aggiungono i ricercatori, il sottogruppo di pazienti con sindrome mielodisplastica che hanno risposto alla lenalidomide deve essere ulteriormente caratterizzato e per questo sono già in corso studi molecolari".

Nel suo editoriale di commento, Mikkael Sekereš, del Taussig Cancer Institute della Cleveland Clinic, evidenzia alcuni limiti che dovrebbero essere considerati prima che il trattamento con lenalidomide possa diventare una pratica standard per questi pazienti.

"Per la maggior parte di questi pazienti, la qualità della vita non è migliorata, e nemmeno la necessità di trasfusioni, per cui l'impiego di lenalidomide in pazienti con sindrome mielodisplastica non portatori della delezione 5q continuerà ad essere relegato a un ambito off-label" sostiene l’esperto. Tuttavia, “per pochi, tra cui almeno quel paziente la cui risposta è durata per 5 anni, il farmaco è estremamente efficace, ed è ora nostra responsabilità capire come poter identificare meglio questi soggetti".

V. Santini, et al. Randomized Phase III Study of Lenalidomide Versus Placebo in RBC Transfusion-Dependent Patients With Lower-Risk Non-del(5q) Myelodysplastic Syndromes and Ineligible for or Refractory to Erythropoiesis-Stimulating Agents. J Clin Oncol. 2016;doi:10.1200/JCO.2015.66.0118.
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