Sindromi mielodisplastiche, ferro-chelazione con deferasirox migliora la sopravvivenza. #ASH2018

La terapia ferro-chelante con deferasirox conferma di fornire un beneficio clinico a livello di diversi tessuti e per la prima volta dimostra di prolungare la sopravvivenza libera da eventi (EFS) non fatali rispetto al placebo in pazienti adulti con sindrome mielodisplastica a rischio basso o intermedio e con sovraccarico di ferro. Sono le conclusioni dello studio multicentrico internazionale di fase 2 TELESTO, presentato di recente al convengo annuale dell'American Society of Hematology (ASH), a San Diego, da un italiano, Emanuele Angelucci, direttore dell'Ematologia e del centro trapianti di midollo osseo dell'IRCCS Ospedale Policlinico San Martino di Genova.

La terapia ferro-chelante con deferasirox conferma di fornire un beneficio clinico a livello di diversi tessuti e per la prima volta dimostra di prolungare la sopravvivenza libera da eventi (EFS) non fatali rispetto al placebo in pazienti adulti con sindrome mielodisplastica a rischio basso o intermedio e con sovraccarico di ferro.

Sono le conclusioni dello studio TELESTO, un trial multicentrico internazionale di fase 2, presentato di recente al convengo annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a San Diego, da un italiano, Emanuele Angelucci, direttore dell’Ematologia e del centro trapianti di midollo osseo dell’IRCCS Ospedale Policlinico San Martino di Genova.

Sopravvivenza senza eventi quasi un anno più lunga con deferasirox
«Lo studio ha dimostrato che un paziente sottoposto a chelazione del ferro con deferasirox ha una EFS, è cioè vivo e non è andato incontro a eventi quale una patologia del cuore o del fegato o una trasformazione in leucemia, di quasi anno superiore rispetto a chi non fa la terapia ferro-chelante» ha dichiarato ai nostri microfoni Angelucci, che è il primo firmatario del lavoro.

«Finora la prova del beneficio di questo farmaco già approvato veniva da studi retrospettivi, che, com’è noto, sono soggetti a bias. TELESTO è il primo studio prospettico randomizzato a evidenziare il vantaggio offerto da deferasirox in questi pazienti, confermando la validità dell’indicazione e definendo il beneficio clinico una volta per tutte» ha sottolineato lo specialista.



Sindromi mielodisplastiche e anemia
Le sindromi mielodisplastiche comprendono un gruppo di disturbi caratterizzati da un malfunzionamento del midollo osseo che provoca anemia, alterazioni citogenetiche e molecolari e progressione, in tempi che variano da paziente a paziente, verso una leucemia mieloide acuta.

«In Italia ci sono molti pazienti affetti da sindromi mielodisplastiche perché, sebbene l’incidenza sia di 4-5 nuovi casi all’anno per 100mila abitanti, fortunatamente oggi questi pazienti sopravvivono a lungo, per cui la prevalenza della malattia è rilevante. Ad ogni centro ematologico afferiscono oggi decine e a volte centinaia di soggetti affetti da questa patologia» ha spiegato Angelucci.

Il problema del sovraccarico di ferro
A causa della compromissione dell’emopoiesi, la maggior parte dei pazienti con sindromi mielodisplastiche a basso rischio finisce per sviluppare un fabbisogno cronico di trasfusioni di globuli rossi, che porta a un sovraccarico di ferro, il quale danneggia la funzione d’organo e contribuisce a ridurre la sopravvivenza.

«Una trasfusione contiene 200 mg di ferro. L’organismo umano non ha la capacità di eliminare questo eccesso di ferro, che finisce per dar luogo a tossicità a carico di vari tessuti, tra cui fegato, pancreas, cuore, midollo osseo stesso; il più sensibile, specialmente nelle persone di una certa età, è probabilmente il cuore» ha aggiunto l’ematologo.

Anche se la terapia ferro-chelante ha ripetutamente dimostrato di migliorare gli outcome nei pazienti con pazienti con sindromi mielodisplastiche a basso rischio, la maggior parte degli studi eseguiti finora presentava limitazioni di vario tipo, tra cui la già citata natura retrospettiva.

Lo studio TELESTO
Per superarle e dimostrare in modo definitivo il beneficio della terapia ferro-chelante con deferasirox, Angelucci e i colleghi hanno effettuato lo studio TELESTO, un trial prospettico randomizzato, controllato e in doppio cieco, al quale hanno preso parte 60 centri di 16 Paesi diversi.

Lo studio ha coinvolto 225 pazienti di almeno 18 anni di età affetti da sindromi mielodisplastiche a rischio basso o intermedio-1 secondo l’International Prognostic Scoring System (IPSS), assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con deferasirox 10-40 mg/kg/die o un placebo.

L’endpoint primario dello studio era l’EFS (dove gli eventi erano rappresentati dal decesso oppure lo sviluppo di un evento cardiaco o epatico o la trasformazione verso una leucemia mieloide acuta), valutata da un comitato di revisori indipendenti.

Il 72,4% del campione aveva una sindrome mielodisplastica a rischio intermedio-1, il 60,9% era di sesso maschile, l'età media era di 61,0 anni e le caratteristiche di base erano abbastanza ben bilanciate nei due gruppi, tranne per il fatto che un maggior numero di pazienti del gruppo trattato con deferasirox aveva almeno 75 anni (25,5% contro 17,1%). I pazienti del gruppo in trattamento attivo e quelli di controllo avevano ricevuto una media di 20,28 e 20,27 unità internazionali di trasfusioni globuli rossi nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.

Sopravvivenza globale e senza eventi superiore con deferasirox
Il tempo mediano di trattamento è risultato più lungo nel gruppo trattato con deferasirox rispetto al gruppo di controllo (587,5 giorni contro 370,5 giorni) e i pazienti che sono stati trattati per almeno 2 anni sono stati il rispettivamente il 43,9% contro 25,0%.

Il trattamento con deferasirox si è associato a un prolungamento della EFS mediana di 349 giorni rispetto al placebo (1440 giorni contro 1091 giorni), con una riduzione del rischio di decesso o eventi del 36,4% (HR 0,636; P = 0,015), mentre l'EFS stimata a 3 anni è risultata del 61,5% nel braccio sottoposto alla ferro-chelazione e 47,3% nel braccio placebo.

La robustezza dell'effetto del trattamento positivo con deferasirox è stata confermata da varie analisi di sensibilità, scrivono gli autori nel loro abstract
Anche la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata più lunga nel gruppo trattato con deferasirox (1907 giorni contro 1509 giorni; HR 0,832; IC al 95% 0,54-1,28; P = 0,200), anche se, sottolineano Angelucci e i colleghi, la terapia ferro-chelante attuata dopo l'interruzione del trattamento in studio potrebbe aver diluito qualsiasi potenziale differenza di OS.

Inoltre, riferiscono i ricercatori, i livelli di ferritina sierica sono diminuiti nel tempo nel braccio deferasirox, mentre sono aumentati nel braccio placebo.

Conferme anche per il profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza è risultato in linea con quello atteso sulla base di quanto emerso negli studi precedenti su deferasirox nei pazienti adulti con sindrome mielodisplastica e sovraccarico di ferro.

Gli eventi avversi più frequenti (con un’incidenza almeno del 20% in entrambi i bracci) sono stati diarrea (24,7% con deferasirox contro 23,9% con il placebo), piressia (rispettivamente 21,8% contro 18,7%), infezioni del tratto respiratorio superiore (16,7% contro 22,7%), tosse (12,6% contro 11,3%) e aumento della creatinina (15,9% contro 0,9%).

«Al di là dell’aumento della creatinina, che ha avuto un’incidenza nettamente superiore nel braccio in trattamento attivo rispetto al braccio placebo, gli eventi avversi sono stati sostanzialmente paragonabili nei due bracci e, comunque, sono stati tutti eventi lievi e facilmente gestibili» ha osservato Angelucci.

Gli eventi avversi gravi riportati più frequentemente (≥ 5% in entrambi i bracci) sono stati anemia, piressia, trombocitopenia e infezione polmonare, anche questi complessivamente comparabili nei due gruppi di trattamento.

«Questi risultati sono a supporto dell'uso di deferasirox nei pazienti adulti affetti da sindrome mielodisplastica a rischio basso/intermedio-1 con sovraccarico di ferro» concludono Angelucci e i colleghi, aggiungendo che, dato l'attuale panorama terapeutico, è improbabile che in futuro si possa fare un altro studio randomizzato simile a TELESTO.

E. Angelucci, et al. Safety and Efficacy, Including Event-Free Survival, of Deferasirox Versus Placebo in Iron-Overloaded Patients with Low- and Int-1-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS): Outcomes from the Randomized, Double-Blind Telesto Study. ASH 2018; abstract 234.
Leggi