Sindromi mielodisplastiche: luspatercept aumenta indipendenza da trasfusioni. #ASH2018

Annunciati a San Diego in occasione del congresso annuale dell'American Society of Hematology i risultati del trial di fase 3 MEDALIST, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di luspatercept per il trattamento di pazienti affetti da anemia associata a sindromi mielodisplastiche (MDS) con sideroblasti ad anello (RS+) che necessitano trasfusioni di eritrociti e sono non eleggibili, intolleranti o non rispondenti alla terapia con agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA).

Il trattamento con luspatercept ha ridotto in modo significativo la necessità di trasfusioni frequenti di globuli rossi in quasi il 53% dei pazienti con anemia associata a sindrome mielodisplastica a rischio basso o intermedio, nello studio di fase 3 MEDALIST, da poco presentato a San Diego, in apertura della sessione plenaria al convegno annuale dell’American Society of Hematology (ASH). Inoltre, il nuovo agente è stato generalmente ben tollerato nella popolazione studiata.

Con luspatercept, più pazienti raggiungono la trasfusione-indipendenza
Nello studio, il 37,9% dei pazienti trattati con luspatercept ha raggiunto l'indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi per almeno 8 settimane nelle prime 24 settimane (endpoint primario), contro il 13,2% dei pazienti di controllo, trattati con un placebo (OR 5,1; P < 0,0001).

Il trattamento con luspatercept ha migliorato anche i risultati relativi a due endpoint secondari chiave. Complessivamente, il 52,9% dei pazienti trattati con luspatercept ha ottenuto un miglioramento ematologico eritroide (definito come una riduzione del fabbisogno di trasfusioni di almeno 4 unità nell’arco di 8 settimane o un aumento medio dell’emoglobina di almeno 1,5 g/dl in 8 settimane, in assenza di trasfusioni) contro l'11,8% dei controlli (P < 0,0001). Inoltre, il 28,1% dei pazienti del braccio luspatercept ha raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi per almeno 12 settimane nelle prime 24 settimane contro il 7,9% nel braccio placebo (OR, 5,1; P = 0,0002).

«L’anemia grave che provoca la dipendenza da trasfusioni di eritrociti rappresenta una grossa sfida per i pazienti affetti da sindromi mielodisplastiche a basso rischio o a rischio intermedio. I pazienti divenuti resistenti o refrattari ai trattamenti attualmente disponibili hanno poche alternative», ha dichiarato l’autore senior dello studio, Alan F. List, del Moffitt Cancer Center di Tampa, in Florida.

«I risultati dello studio MEDALIST sono molto promettenti, perché consolidano l'ipotesi che agire in modo selettivo sulla maturazione dei precursori dei globuli rossi potrebbe risolvere l’anemia dei pazienti, consentendogli di arrivare all’indipendenza trasfusionale».

«Il trial dimostra che, nella popolazione studiata, circa un paziente su tre può rispondere al trattamento raggiungendo la trasfusione-indipendenza. In un gruppo di pazienti come questo, ai quali fino ad oggi si potevano offrire solo trasfusioni e terapia ferro-chelante, penso che un farmaco come luspatercept rappresenti davvero una svolta e una possibilità di cura» ha sottolineato ai nostri microfoni Esther Natalie Oliva, dell'Ospedale Bianchi-Melacrino-Morelli di Reggio Calabria.

I presupposti dello studio MEDALIST
Luspatercept è il capostipite della classe degli agenti stimolanti la maturazione eritroide (EMA), che si ritiene regolino la maturazione degli eritrociti in fase avanzata. L'anemia associata a sindrome mielodisplastica a basso rischio può associarsi a un'eritropoiesi inefficace, che a sua volta porta ad anemia e inoltre a una dipendenza del paziente dalle trasfusioni di globuli rossi, ha spiegato List durante la sua presentazione.

«I pazienti con anemia da sindrome mielodisplastica a basso rischio, la citopenia sintomatica più comune di cui ci occupiamo, nella maggior parte dei casi diventano col tempo dipendenti dalle trasfusioni. E con questo arriva la complicanza del sovraccarico di ferro» ha detto l’autore.

La terapia di prima linea per l'anemia associata a sindrome mielodisplastica a basso rischio è rappresentata dagli agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA); tuttavia, ci sono poche opzioni disponibili per i pazienti che sono refrattari a questi agenti o non idonei ad assumerli, ha aggiunto il professore. Ciò si traduce in un bisogno clinico non soddisfatto di opzioni di trattamento sicure ed efficaci per ridurre il fabbisogno di trasfusioni di globuli rossi in questi pazienti.

Lo studio MEDALIST
MEDALIST è un trial multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo, nel quale si sono valutati l'efficacia e la sicurezza di luspatercept per il trattamento di pazienti di almeno 18 anni che presentavano anemia associata a sindromi mielodisplastiche con sideroblasti ad anello (RS+) a rischio molto basso, basso o intermedio secondo il Revised International Prognostic Scoring System, che necessitavano di almeno due trasfusioni di eritrociti ogni 2 mesi ed erano non idonei, intolleranti o non rispondenti alla terapia con ESA.

Lo studio ha coinvolto 65 centri distribuiti fra Canada, Stati Uniti, Turchia ed Europa (per un totale di 11 Paesi), presso il quale sono stati arruolati 229 pazienti, assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con luspatercept 1 mg/kg (dose iniziale, che poteva essere aumentata fino a 1,75 mg/kg) o un placebo sottocute ogni 3 settimane.

La mediana di età dei partecipanti era di 71 anni per il braccio luspatercept e 72 anni per il braccio placebo. La mediana delle trasfusioni necessarie era di cinque unità di globuli rossi ogni 8 settimane in entrambi i gruppi.

Profilo di sicurezza confermato
Il profilo di sicurezza di luspatercept è risultato coerente con quello riportato per il farmaco nello studio di dose-finding di fase 2 PACE-MDS.

3 eventi avversi di grado 3 correlati al trattamento si sono verificati in 1 paziente ciascuno (mialgia, aumento della conta delle cellule e generale salute generale deterioramento).

In quattro pazienti si è osservata una progressione verso una leucemia mieloide acuta: tre (il 2%) nel braccio luspatercept e uno (l’1,3%) nel braccio placebo. Inoltre, cinque pazienti trattati col farmaco (il 3,3%) e quattro controlli (il 5,3%) hanno sviluppato durante il trattamento una o più reazioni fatali.

Luspatercept al momento non è approvato in nessun Paese e per nessuna indicazione. Celgene e Acceleron Pharma, le aziende che lo stanno sviluppano congiuntamente, hanno fatto sapere di voler presentare la richiesta di autorizzazione alla Food and drug administration (Fda) e alla European medicines agency (Ema) nella prima metà del 2019. Inoltre, stanno studiando il farmaco in pazienti con sindrome mielodisplastica a rischio basso o intermedio non trattati in precedenza con ESA nello studio di fase 3 COMMANDS.

Possibile nuova terapia dopo anni di stasi
«Luspatercept è una potenziale nuova terapia che riteniamo possa essere molto efficace come trattamento per i pazienti con anemia associata a sindrome mielodisplastica a basso rischio con sideroblasti ad anello, che richiedono trasfusioni di globuli rossi», ha concluso List.

Il moderatore della conferenza stampa nella quale è stato presentato lo studio, David P. Steensma, del Dana-Farber Cancer Institute e dell’Harvard Cancer Center di Boston, ha concordato sul fatto che, in attesa dei risultati prossimi studi, luspatercept potrebbe essere un agente utile in un panorama terapeutico nel quale non vi sono stati molti progressi negli ultimi anni.

«Sarebbe utile avere questa nuova aggiunta al nostro armamentario terapeutico per la sindrome mielodisplastica, perché sono passati 12 anni da quando si è avuta un’approvazione da parte dell’Fda di un nuovo farmaco per la sindrome mielodisplastica, mentre ce ne sono state sette per la leucemia mieloide acuta nell'ultimo anno e mezzo» ha sottolineato il professore.

Secondo Oliva, inoltre, «luspatercept potrebbe essere promettente anche nei pazienti con mielodisplasia a basso rischio trasfusione-dipendenti, ma senza sideroblasti ad anello, come indicato da uno studio precedente nel quale ha mostrata una certa efficacia, seppure non equivalente a quella osservata nei pazienti con sideroblasti ad anello».

Che cos’è luspatercept e come agisce
Luspatercept è il capostipite della classe EMA ed è una forma modificata del recettore dell'activina di tipo IIB, una proteina che riveste un ruolo fondamentale nel processo di formazione di nuovi globuli rossi (eritropoiesi). Il nuovo faramco agisce intrappolando i ligandi dell’activina e del recettore del TGF-beta, e bloccando, in tal modo, la trasduzione dei segnali TGF-mediati e activina-mediati.

In questo modo, contribuisce al ripristino della maturazione delle cellule ematopoietiche e alla produzione dei globuli rossi. Studi clinici di fase 3 hanno valutato la sicurezza e l'efficacia di luspatercept nei pazienti con sindromi mielodisplastiche (studio MEDALIST) e nei pazienti beta talassemici (studio BELIEVE).

Attualmente, oltre allo studio COMMANDS in pazienti con sindrome mielodisplastica, sono in lo studio BEYOND, un trial di fase 2 in pazienti con beta talassemia non trasfusione-dipendente e, infine, uno studio di fase 2 in pazienti con mielofibrosi.

P. Fenaux, et al. The Medalist Trial: Results of a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Luspatercept to Treat Anemia in Patients with Very Low-, Low-, or Intermediate-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) with Ring Sideroblasts (RS) Who Require Red Blood Cell (RBC) Transfusions. ASH 2018; abstract 1.
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