Oggi la biotech americana Onconova Therapeutics in borsa ha perso oltre il 40% del suo valore.  La causa della debacle è presto detta: in un trial di fase III, il farmaco di punta dell’azienda, rigosertib non ha raggiunto l’end point in uno studio condotto in pazienti con sindrome mielodisplatica.

Rigosertib è un inibitore di due importanti vie di segnalazione cellulare, PI3K e PLK, entrambe spesso troppo attive nelle cellule tumorali. La segnalazione PI3K promuove la crescita e la sopravvivenza delle cellule in condizioni di stress, come quelle sotto bassi livelli di ossigeno che si trovano spesso in tumori. Se il percorso PI3K è più attivo, l'apoptosi delle cellule tumorali è diminuita, portando a una eccessiva crescita cellulare. Inibendo la via PI3K, rigosertib promuove l'apoptosi delle cellule tumorali. Rigosertib influenza anche segnali lungo la via PI3K, come quelle che porta alla produzione di ciclina D1.

Il percorso PLK svolge un ruolo critico nel mantenimento della corretta organizzazione e smistamento dei cromosomi durante la divisione cellulare. Troppa attività PLK in cellule tumorali determina una proliferazione incontrollata. Modulando l'attività del pathway PLK nelle cellule tumorali, rigosertib inibisce la divisione cellulare, che porta al cromosoma disorganizzazione e morte in queste cellule.
Lo studio, denominato ONTIME, ha arruolato 299 pazienti per valutare rigosertib come singolo agente come trattamento di seconda linea per le sindromi mielodisplastiche  ad alto rischio.

Nello studio, nei pazienti cui era stato somministrato rigosertib per via endovenosa (n= 199)  in aggiunta alla miglior terapia di supporto (BSC) la sopravvivenza mediana è stata di 8,2 mesi, non statisticamente diversa (p= 0,27) dai 5,8 mesi osservati nel braccio trattato con la sola BSC.

Tuttavia, un'analisi post-hoc ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale mediana nel sottogruppo di pazienti che avevano progredito o fallito un precedente trattamento con farmaci demetilanti , dimostrando così il potenziale attività di rigosertib in questi MDS pazienti.

In questo sottogruppo di pazienti ( 184 dei 299 pazienti arruolati ) , la sopravvivenza globale mediana è stata di 8,5 mesi nel rigosertib IV più BSC braccio rispetto a 4,7 mesi nel BSC solo braccio (hazard ratio = 0.67 , p -value = 0.022 ) . Tra questa popolazione di pazienti , 127 pazienti erano nel braccio di trattamento , e 57 pazienti erano nel braccio BSC . L'altro sottoinsieme che comprendeva pazienti che avevano recidivato dopo aver risposto ad un precedente trattamento con agenti demetilanti ( 115 dei 299 pazienti arruolati ), non ha mostrato un beneficio statisticamente significativo della sopravvivenza . Ulteriori analisi sono in corso per identificare il potenziale beneficio di sopravvivenza in altri sottogruppi di pazienti.

"Mentre siamo delusi dal fatto che il processo ONTIME non abbia raggiunto il suo endpoint primario , siamo incoraggiati dal significativo beneficio del trattamento visto nel sottogruppo di pazienti che avevano progredito o falliti con gli agenti demetilanti. Siamo vediamo l'ora di presentare ulteriori informazioni dopo analisi dei dati è stata completata " , ha detto Ramesh Kumar , Ph.D. , Presidente e Chief Executive Officer di Onconova . "Stiamo lavorando a stretto contatto con i nostri partner, Baxter e Symbio , con cui valuteremo i risultati di questo studio. Abbiamo intenzione di impegnarci con la US Food and Drug Administration ( FDA) e le agenzie europee di regolazione , con l'obiettivo di determinare i prossimi passi nello sviluppo di rigosertib per questa popolazione di pazienti meno abbienti. Azioni in corso includono prove di rigosertib orale in pazienti con sindromi mielodisplastiche a rischio basso trasfusione-dipendenti , dove , previa consultazione con le agenzie di regolamentazione , stiamo progettando di avviare una sperimentazione di fase 3 il più presto possibile ", ha continuato il dottor Kumar .

Le sindromi mielodisplastiche (SMD) sono un gruppo di neoplasie ematologiche maligne che colpisce circa 300.000 persone nel mondo. Nelle sindromi mielodisplastiche le cellule ematiche restano immature, ovvero nella fase di "blasti", all'interno del midollo osseo e non si sviluppano mai in cellule mature in grado di espletare le necessarie funzioni cui sono preposte.
Nel tempo, il midollo osseo risulta popolato prevalentemente da blasti, con soppressione del normale sviluppo cellulare. I pazienti affetti da sindromi mielodisplastiche ad alto rischio hanno un tempo medio di sopravvivenza di circa 6-12 mesi.

I pazienti affetti da sindromi mielodisplastiche spesso diventano dipendenti dalle trasfusioni di sangue per il controllo dei sintomi dell'anemia, come l'affaticamento, e possono sviluppare un sovraccarico di ferro e/o tossicità dovuti alle frequenti trasfusioni, che li pongono in pericolo di vita. Di qui l'imprescindibile necessità di nuove terapie che agiscano sulla causa della patologia, piuttosto che semplicemente sul controllo dei sintomi.