In uno studio olandese di fase II, più del 50% dei pazienti colpiti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazioni del gene KRAS hanno risposto parzialmente o hanno mostrato una stabilizzazione della malattia dopo essere stati trattati con l’inibitore multichinasico sorafenib. Lo studio è stato presentato da Wouter W. Mellema, dello VU University Medical Center di Amsterdam, in occasione della Joint Conference on the Molecular Origins of Lung Cancer, a San Diego.

Complessivamente, durante il trattamento col farmaco, nel 53% dei pazienti (30 su 57) non si è avuta progressione della malattia per almeno 6 settimane. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 2,3 mesi e la sopravvivenza globale di 5,3 mesi.

Durante la sua presentazione, Mellma ha detto che sorafenib ha dimostrato una rilevante attività clinica nei pazienti con NSCLC che presentano mutazioni del gene KRAS e pertanto merita di essere ulteriormente indagato in questo setting. Tuttavia, in un comunicato stampa diffuso a margine del congresso, l’autore ha anche descritto i risultati come ‘insoddisfacenti’ perché non in linea con quelli di uno studio precedente di fase I in cui si erano ottenute tre risposte parziali, cinque risposte minimali e una PFS mediana di 3,0 mesi in 10 pazienti già trattati con NSCLC KRAS-positivi. In particolare, i ricercatori olandesi speravano in numeri migliori in termini si PFS e di sopravvivenza globale.

Anche se ha deluso le aspettative degli autori, lo studio ha centrato l'endpoint primario, cioè la non progressione della malattia per almeno sei settimane, nella maggior parte dei pazienti e pertanto la ricerca sul farmaco per questa indicazione continuerà.

Le mutazioni del gene KRAS, presenti nel 25% circa dei pazienti con NSCLC, sono associate a una prognosi infausta ed, eventualmente, alla resistenza agli inibitori dell’EGFR. Attualmente, non c’è consenso tra gli oncologi sullo standard di cura per i pazienti con tumori KRAS-positivi.

Sorafenib, per ora indicato contro il carcinoma epatocellulare e il carcinoma a cellule renali avanzato, è un inibitore delle tirosin-chinasi che agisce sulla via di segnalazione Ras-Raf e potrebbe pertanto avere un ruolo nel trattamento del NSCLC KRAS-positivo.

Incoraggiati dai risultati favorevoli dello studio di fase I sopra citato su 10 pazienti, gli autori olandesi hanno deciso di passare alla fase II, arruolando pazienti con NSCLC KRAS-positivi che erano andati in progressione durante il trattamento con uno o più regimi a base di platino.

I partecipanti sono stati trattati con sorafenib 400 mg bid fino a progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non accettabile. L'endpoint primario era la non progressione della  malattia per un minimo di 6 settimane. Gli endpoint secondari comprendevano la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale e la tossicità correlata al trattamento.

L'analisi finale ha riguardato 57 pazienti. Dopo 6 settimane si sono osservate cinque risposte parziali, 25 stabilizzazioni della malattia e 27 progressioni.

La durata mediana del trattamento è stata di 9 settimane, e la durata mediana della risposta di 32 (range: 5-58 settimane).

Gli eventi avversi riportati con maggiore frequenza sono stati la fatigue (6,4%), la sindrome mano-piede (5,7%), la dispnea (5,6%), l’anoressia (3,7%) e la tosse (3,6%). In 10 pazienti si è manifestata tossicità di grado 3-4 correlata al trattamento: cinque casi di tossicità cutanea di grado 3, quattro casi di tossicità gastrointestinale di grado 3 e uno di anomalie metaboliche e polmonite, entrambe di grado 3.

W.W. Mellema, et al. A phase II study of sorafenib in patients with stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC) with KRAS mutation. AACR-IASLC 2011; abstract PR-5.