I risultati di uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, dimostrano che ipilimumab alla dose di 10 mg/kg (475 pazienti) ha significativamente migliorato la sopravvivenza libera da recidiva (RFS, durata dell’intervallo di tempo prima della recidiva o della morte) rispetto al placebo (476 pazienti) in pazienti con melanoma in stadio 3 ad alto rischio di recidiva dopo resezione chirurgica completa, come terapia adiuvante.

I dati sono stati presentati al 50° Congresso della Società americana di oncologia clinica (ASCO). Si è evidenziata una riduzione del 25% del rischio di recidiva o morte (HR = 0.75; 95% CI = 0.64–0.90; p = 0.0013). A tre anni, il 46.5% dei pazienti trattati con ipilimumab era libero da recidiva rispetto al 34.8% dei pazienti con placebo. La RFS mediana era di 26.1 mesi con ipilimumab vs. 17.1 mesi con il placebo, a un follow-up mediano di 2.7 anni.

Gli eventi avversi legati al trattamento erano frequenti, la maggior parte immuno-correlati, e sono stati gestiti con i protocolli standard per gli eventi avversi di ipilimumab.

Gli eventi avversi di grado ≥3 nei bracci trattati con ipilimumab e placebo erano a livello gastrointestinale (rispettivamente 15.9% vs 0.8%), epatico (10.6% vs 0.2%), endocrinologico (8.5% vs 0%) e dermatologico (4.5% vs 0%). La maggior parte è stata gestita e risolta usando gli algoritmi consolidati. Sulla base dell’assessment dell’investigator, l’incidenza dei decessi dovuti al trattamento nel braccio con ipilimumab era dell’1.1% (n=5), nessun decesso nel braccio con placebo. Il 52% dei pazienti (n=245) che hanno iniziato il trattamento con ipilimumab (n=471) ha interrotto il trattamento a causa degli eventi avversi rispetto all’1.7% (n=8) nel braccio con placebo.

“Nonostante la forte probabilità di recidiva nei pazienti con melanoma in stadio 3, esistono limitate opzioni terapeutiche disponibili per ridurre il rischio di malattia metastatica dopo la chirurgia. C’è una sola classe di terapie a disposizione dei pazienti e questo standard di cura è rimasto sostanzialmente invariato negli ultimi 20 anni”, ha detto, presentando i risultati, Alexander Eggermont, direttore generale del Cancer Institute Gustave Roussy di Villejuif (Francia), primo autore dello studio. “Questi risultati sono significativi non solo perché ipilimumab è il primo inibitore di ‘checkpoint’ immunitario a dimostrare un miglioramento nella sopravvivenza libera da recidiva in questo stadio più precoce di trattamento, ma anche perché si è osservato questo beneficio in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi quelli ad alto rischio di recidiva. I risultati si aggiungono al gruppo crescente di dati disponibili su ipilimumab, attualmente approvato alla dose di 3 mg/kg nel melanoma metastatico”.

“Questo è il terzo studio positivo di fase 3 su ipilimumab nel melanoma, che rispecchia il nostro impegno nel cercare opzioni per affrontare i bisogni medici non soddisfatti nei diversi stadi e linee di terapia del melanoma”, ha detto Michael Giordano, senior vice president, Head of Development, Oncology & Immunosciences, Bristol-Myers Squibb. “Questi risultati dimostrano, per la prima volta, che ipilimumab ha il potenziale per ridurre il rischio di recidiva in uno stadio più precoce del melanoma e supportano la nostra convinzione sul fatto che l’immuno-oncologia può avere una vasta applicabilità in linee di terapia e stadi della malattia”.

Sono in corso ulteriori studi su ipilimumab nel setting adiuvante nel melanoma, incluso uno studio di fase 3 sponsorizzato dal U.S. National Cancer Institute e condotto da ECOG-ACRIN su ipilimumab alla dose di 3 mg/kg e 10 mg/kg, o su interferone alfa-2b ad alte dosi in pazienti con melanoma in stadio 3 ad alto rischio e stadio 4 resecabile .

Lo studio -029
Lo studio CA184-029 (EORTC 18071) è uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 3, sponsorizzato da Bristol-Myers Squibb e condotto in collaborazione con l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), che ha valutato l’efficacia di ipilimumab alla dose sperimentale di 10 mg/kg nella prevenzione o ritardo della comparsa di recidiva dopo resezione completa del melanoma in stadio 3 ad alto rischio. Nello studio sono stati arruolati pazienti di Stati Uniti, Canada, Europa, Russia e Australia sottoposti a resezione completa del melanoma cutaneo in stadio 3, ad esclusione delle metastasi linfonodali ≤ 1 millimetro o metastasi “in transito”. I pazienti presentavano melanoma in stadio 3A (21%), 3B (45%) o 3C (35%); il 41% aveva melanoma primario con ulcerazione e il 56% coinvolgimento macroscopico dei linfonodi. I pazienti sono stati stratificati secondo stadio e regione interessata e randomizzati (1:1) a ipilimumab (10 mg/kg; n = 475) o placebo (n = 476) ogni 3 settimane per 4 dosi, quindi ogni 3 mesi per un periodo massimo di 3 anni fino a completamento della terapia, recidiva della malattia o tossicità inaccettabile. Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da recidiva, analizzata sulla popolazione ‘intent-to-treat’.

Terapia adiuvante nel melanoma
Il melanoma è classificato in 5 categorie di stadiazione (stadio 0 - 4), basandosi su caratteristiche in situ, spessore e ulcerazione del tumore, diffusione ai linfonodi ed extra-nodale.
Lo stadio 3 contraddistingue il melanoma che ha raggiunto i linfonodi regionali ma non si è ancora diffuso ai linfonodi distanti o ad altre parti del corpo (metastasi) e richiede resezione chirurgica del tumore primario e dei linfonodi coinvolti. Alcuni pazienti possono anche essere trattati con terapia adiuvante, sebbene le opzioni di trattamento adiuvante siano molto limitate. Malgrado l’intervento chirurgico e il possibile trattamento adiuvante, la maggior parte dei pazienti manifesta recidiva e progredisce alla malattia metastatica. Entro cinque anni, la maggioranza dei pazienti in stadio 3B e 3C (rispettivamente il 68 e 89%) e un terzo di quelli in stadio 3A (37%) manifestano recidiva della malattia.

Ipilimumab
Ipilimumab, che è un anticorpo monoclonale umano ricombinante, blocca l’antigene-4 associato ai linfociti citotossici T (CTLA-4). CTLA-4 è un regolatore negativo dell’attivazione delle cellule T. Ipilimumab si lega a CTLA-4 e blocca l’interazione di CTLA-4 con i suoi ligandi, CD80/CD86. Il blocco di CTLA-4 aumenta l’attivazione e la proliferazione delle cellule T. Il meccanismo d’azione dell’effetto di ipilimumab nei pazienti con melanoma è indiretto, probabilmente si manifesta attraverso risposte anti-tumorali immuni mediate dalle cellule T. Il 25 marzo 2011, la FDA ha approvato ipilimumab, in monoterapia al dosaggio di 3 mg/kg, per il trattamento dei pazienti con melanoma inoperabile o metastatico. Ipilimumab è attualmente disponibile in più di 40 Paesi inclusa l’Italia.
Esiste un ampio programma di sviluppo di ipilimumab attivo su molti tipi di tumori, inclusi studi di fase 3 sui tumori della prostata e del polmone.