Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Nsclc) avanzato e senza alcuna mutazione nel gene dell’EGFR, docetaxel in seconda linea ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a erlotinib nello studio TAILOR (Tarceva Italian Lung Optimization Trial), un trial multicentrico randomizzato di fase III, interamente ‘made in Italy’, presentato al recente congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

Lo studio mostra inoltre che la presenza di una mutazione genetica comune, quella del gene KRAS, non gioca alcun ruolo prognostico in questi pazienti.

Erlotinib, un inibitore della tirosin-chinasi dell’EGFR, ha dimostrato di essere efficace nei pazienti con mutazioni nel gene dell’EGFR, ma la sua efficacia nei pazienti EGFR wild-type finora era poco chiara.

Per saperne di più, i ricercatori italiani hanno arruolato più di 700 pazienti e li hanno trattati con erlotinib 150 mg/die oppure con docetaxel 75 mg/m2 o 35 mg/m2 fino a progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile. Dei 702 pazienti coinvolti, 554 sono stati genotipizzati, 222 sono stati randomizzati e 219 sono stati oggetto dell'analisi finale ( di cui 110 pazienti trattati con docetaxel e 109 pazienti con erlotinib).

L'età mediana dei pazienti era simile nei due gruppi: 67 anni nel gruppo docetaxel e 66 nel gruppo erlotinib. In entrambi i gruppi circa due terzi erano maschi e oltre il 90% aveva un performance status di 0 o 1. Nel gruppo docetaxel c’era una percentuale inferiore di fumatori (attuali o ex): 72% contro 81,7% nel gruppo erlotinib. Inoltre, il 22,7% dei pazienti del gruppo docetaxel e il 23,9% di quelli del gruppo erlotinib aveva il gene KRAS mutato.

Nella popolazione studiata docetaxel si è dimostrato significativamente più efficace rispetto a erlotinib. L'hazard ratio di PFS è risultato infatti pari a 0,69 a favore del taxano (IC al 95% 0,52-0,93; P = 0,014). In entrambi i bracci , però, la prognosi è rimasta infausta: la PFS mediana è stata infatti di 3,4 mesi con docetaxel contro 2,4 mesi con erlotinib. La PFS a 6 mesi è stata invece del 28,9% nel gruppo docetaxel contro 16,9% con erlotinib.

Secondo l’analisi multivariata, solo un ECOG performance status 2 (anziché 0 o 1) e il braccio di trattamento sono risultati predittivi della PFS, mentre lo stato del KRAS non è risultato predittivo dell’outcome.

I dati di tossicità di entrambi i farmaci sono risultati coerenti con quelli di letteratura già pubblicati. In totale il 27% dei pazienti trattate con il taxano ha manifestato una neutropenia di grado 3 o 4 e il 29% alopecia di qualunque grado, mentre il 14% di quelli del gruppo erlotinib ha sviluppato tossicità dermatologiche di grado 3 o 4.

Nel gruppo erlotinib si è avuto un decesso correlato al trattamento e il 22,1% dei pazienti trattati con docetaxel e il 29,0% di quelli del gruppo erlotinib ha manifestato eventi avversi che hanno costretto a ridurre il dosaggio del farmaco.

Commentando i risultati, Benjamin Solomon, del Peter MacCallum Cancer Centre di Melbourne. Ha sottolineato comwe nel Nsclc ci sia davvero bisogno di trattamenti più efficaci in seconda linea, visto che con quelli disponibili il guadagno massimo di PFS è al massimo di 2-3 mesi, ma nello stesso tempo  come sia necessario usare quelli esistenti nel miglior modo possibile.

«Lo studio TAILOR è il solo trial prospettico, di confronto diretto, che ha valutato l’efficacia di erlotinib e di docetaxel in pazienti con tumore Nsclc con recettore per l’EGFR wild type" spiega Marina Garassino dell’Azienda Ospedaliera Fatebenefratelli e Oftalmico di Milano. "Docetaxel migliora significativamente la progression-free survival, il tasso di risposta e il controllo della malattia, rispetto ad erlotinib. Lo studio -continua la dottoressa Garassino- non supporta l’utilizzo di erlotinib al posto di docetaxel nei pazienti con EGFR wild type».

Lo studio ha destato molto scalpore in tutta la comunità scientifica internazionale e italiana in particolare. Ne abbiamo parlato con il dott. Federico Cappuzzo, che lavora presso l’Istituto Toscano Tumori Ospedale Civile di Livorno, uno dei ricercatori e dei clinici italiani  maggiormente impegnati nella lotta al tumore al polmone,  per farci dare una possibile interpretazione dei dati.

Che significato dare a questi dati?
Bisogna precisare che i dati presentati all'Asco riguardano il raggiungimento di un obiettivo secondario rispetto a quello prefissato, la sopravvivenza globale, per il quale i dati non sono ancora maturi e lo saranno solo tra circa un anno. Solo quando saranno disponibili questi dati si potranno trarre delle conclusioni più complete, tenendo anche presente che ci sono altri 2 studi che dimostrano la equivalenza tra la chemio ed erlotinib. Quello che ha un po’ sorpreso la comunità scientifica internazionale sono state le affermazioni molto forti, in assenza di dati definitivi, che rischiano di creare inutili preoccupazioni nei pazienti.

Cosa cambiano i dati di questo studio nella pratica quotidiana?
Come ho detto bisogna aspettare i dati conclusivi, vedere cioè l’effetto dei due farmaci sulla sopravvivenza dei pazienti. E’ uno studio di grande interesse che seguiremo con attenzione ma fino alla disponibilità dei dati finali, non cambia, a mio parere, la pratica clinica quotidiana.

Cosa dicono gli studi finora disponibili?
Due studi clinici randomizzati già pubblicati ci dicono che erlotinib è equivalente a docetaxel ma mostra dei vantaggi per quanto riguarda il profilo di tossicità e di conseguenza la qualità di vita dei pazienti. Con un farmaco target non si hanno i classici effetti collaterali dei chemioterapici, quali vomito, diarrea, astenia, diminuzione dell’appetito, perdita dei capelli e molto altro ancora. Anche i dati del TAILOR confermano una migliore tollerabilità della terapia target, cioè erlotinib. Si tratta di pazienti in fase molto avanzata di malattia, con prognosi infausta e scarsa aspettativa di vita. Bisogna tenere conto anche dell’impatto dei farmaci che decidiamo di usare.

Cosa dicono le linee guida internazionali?
I dati ad oggi disponibili indicano che nella popolazione senza mutazione di EGFR non vi è alcuna differenza di efficacia almeno in termini di aspettativa di vita tra i classici chemoterapici e i farmaci target. Pertanto le linee guida lasciano al medico la possibilità di decidere, valutando, caso per caso, la migliore opzione per il paziente, tenendo presente che in genere la chemioterapia è più tossica, soprattutto quella con il docetaxel.

C’è però il tema dei costi delle due terapie, a favore del chemioterapico. Cosa dire?
L’uso di erlotinib è regolato dal registro AIFA e quindi il farmaco può essere prescritto solo in regime di appropriatezza. Oltretutto il farmaco è sottoposto a un regime di cost-sharing che riduce significativamente il costo del trattamento nella fase iniziale della terapia: per i primi due mesi il 50% del costo del farmaco è a carico dell’azienda produttrice, dopodiché vi è un’analisi clinica dei risultati ottenuti e solo se questi sono soddisfacenti, il paziente prosegue con la terapia. Da medico sono comunque più preoccupato degli effetti collaterali a cui può essere sottoposto il paziente piuttosto che dal costo del farmaco.

Messaggio finale?
I dati dello studio TAILOR vanno presi con molta cautela e al momento non hanno alcun impatto sulla pratica clinica corrente. Nella popolazione EGFR wild-type i farmaci target producono un piccolo beneficio del tutto sovrapponibile al modesto beneficio prodotto dalla chemioterapia e con una netta riduzione degli effetti collaterali e anche con il vantaggio della somministrazione per bocca. I pazienti con EGFR wild-type che stanno ricevendo l’erlotinib devono essere tranquillizzati dal sapere che stanno ricevendo una terapia che non è meno efficace di altre disponibili ed è sicuramente meno tossica.

Protocollo dello studio TAILOR

M.C. Garassino, et al. TAILOR: A phase III trial comparing erlotinib with docetaxel as the second-line treatment of NSCLC patients with wild-type (wt) EGFR. ASCO 2012; abstract LBA7501.
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