Oncologia ed Ematologia

Talazoparib

Talazoparib fa parte della classe dei PARP-inibitori che agiscono sui meccanismi di riparazione del DNA nelle cellule tumorali causandone la morte.

Talazoparib fa parte della classe dei PARP-inibitori che agiscono sui meccanismi di riparazione del DNA nelle cellule tumorali causandone la morte.

Approvato nell’Unione Europea nel giugno 2019 e rimborsabile (classe H) in Italia a seguito della determina AIFA pubblicata in Gazzetta Ufficiale lo scorso 3 luglio, talazoparib è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mutazioni germinali BRCA1/2, affetti da carcinoma mammario HER2 negativo localmente avanzato o metastatico.

Come da indicazione europea, i pazienti devono essere stati precedentemente trattati con una antraciclina e/o un taxano nel contesto neoadiuvante, localmente avanzato o metastatico. Inoltre, i pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali (HR) devono essere stati precedentemente trattati con terapia endocrina o ritenuti non idonei alla terapia endocrina.

PARP-inibitori
I PARP-inibitori (PARPi) agiscono sulle cellule tumorali bloccando i meccanismi di riparazione del DNA come illustrato nell’immagine.


Igelhart, JD et al, N Engl J Med 2009;361(2):189-191

Durante la riparazione del DNA nelle cellule normali sono attive sia la riparazione per escissione di basi mediata dagli enzimi PARP (poli ADP-ribosio polimerasi) che la ricombinazione omologa mediata dalle proteine BRCA (pannello A).

Nelle cellule in cui le proteine BRCA1 o BRCA2 non sono presenti, ad esempio nelle cellule tumorali portatrici di una mutazione BRCA1 o BRCA2, la ricombinazione omologa non funziona ma la riparazione per escissione delle basi e altri processi di riparazione del DNA riescono a compensare la perdita e riparare la cellula (pannello B).

Nelle cellule che hanno perso la funzione di riparazione per escissione delle basi a causa dell’inibizione di PARP1 ma hanno almeno una copia funzionante delle proteine BRCA1 e BRCA2, ad esempio nelle cellule normali portatrici di una mutazione BRCA1 o BRCA2, la ricombinazione omologa è intatta e può riparare il danno al DNA (pannello C).

Nelle cellule tumorali con mutazioni BRCA, tutta la funzione delle proteine BRCA1 o BRCA2 è assente e quando l’enzima PARP è bloccato da un PARP-inibitore le cellule non sono in grado di riparare il danno al DNA. Questo risulta nella morte della cellula tumorale (pannello D).

Studio EMBRACA
L’approvazione del talazoparib si basa sui risultati dello studio di fase 3 randomizzato EMBRACA.

EMBRACA ha messo a confronto talazoparib con la chemioterapia standard (capecitabina, eribulina, gemcitabina, vinorelbina) ed è stato condotto su 431 pazienti affetti da carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HER-2 negativo con mutazione germinale BRCA, precedentemente trattati con non più di 3 regimi chemioterapici citotossici per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico. Non erano ammessi trattamenti precedenti con PARP-inibitori. L’età media era di 46 anni e poco più di 1/3 dei pazienti non aveva ricevuto una precedente chemioterapia per carcinoma mammario avanzato.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere talazoparib (1 mg una volta al giorno) o il trattamento chemioterapico di scelta del medico.

Lo studio ha dimostrato, nel follow-up di 12 mesi, che talazoparib ha esteso la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) a 8,6 mesi rispetto ai 5,6 mesi della chemioterapia standard. Nel complesso, talazoparib ha registrato una riduzione del 46% del rischio di progressione della malattia.

Il farmaco è stato generalmente ben tollerato. Stanchezza, nausea e cefalea sono stati gli eventi avversi più comuni. L’anemia di grado 3 e 4 è stata la più comune tossicità ematologica osservata.