Telotristat etiprato, il primo farmaco sviluppato specificamente per i pazienti con sindrome carcinoide ha tumori neuroendocrini, ha mostrato di offrire un beneficio clinico nello studio di fase III LANTERN, presentato durante i lavori dello European Cancer Congress, tenutosi di recente a Vienna.

La sindrome da carcinoide si sviluppa in pazienti con tumori neuroendocrini (NET) metastatici ed è il risultato della sovrapproduzione di serotonina da parte di questi tumori. I sintomi comprendono diarrea debilitante, rossore al viso, dolori addominali e valvulopatie.

"La sindrome da carcinoide ha un impatto significativo sulla vita dei pazienti che già stanno combattendo un tumore metastatico" afferma Maryann Wahmann, fondatrice e presidentessa del Neuroendocrine Cancer Awareness Network, in un comunicato stampa. "Questi pazienti possono convivere per molti anni con il tumore, ma spesso sono i sintomi della sindrome da carcinoide a imporre loro limitazioni nelle attività quotidiane. Quindi c'è una grossa necessità di nuove opzioni terapeutiche efficaci."

Il nuovo farmaco, telotristat etiprato (sviluppato da Lexicon), inibisce la triptofano idrossilasi, un enzima che attiva una sovrapproduzione di serotonina all'interno delle cellule metastatiche del NET, la quale conduce alla sindrome da carcinoide. Mentre i trattamenti esistenti per la sindrome da carcinoide riducono il rilascio di serotonina al di fuori delle cellule tumorali, telotristat etiprato agisce alla fonte, in modo da ridurre la produzione di serotonina all'interno delle cellule neoplastiche.

Il nuovo agente ha ricevuto la Fast Track Designation e, nel 2012 anche lo status di farmaco orfano dalla Food and Drug Administration statunitense.

Lo studio TELESTAR presentato ora al congresso europeo è uno studio randomizzato e in doppio cieco, a tre bracci, al quale hanno preso parte 135 pazienti con sindrome da carcinoide non adeguatamente controllata con analoghi della somatostatina (SSA) a lunga durata d'azione, che rappresentano l’attuale standard di cura.

I partecipanti hanno continuato la terapia in atto con un SSA e sono stati assegnati al trattamento con telotristat etiprato (250 mg o 500 mg per via orale, tre volte al giorno) oppure un placebo per un periodo di 12 settimane.

L'endpoint primario dello studio era la riduzione rispetto al basale del numero medio giornaliero di movimenti intestinali.

L’obiettivo è stato centrato. Infatti, in confronto ai controlli, i pazienti trattati con entrambe le dosi testate di telotristat etiprato, in aggiunta alla terapia standard, hanno ottenuto una riduzione rispetto al basale statisticamente significativa del numero medio di movimenti giornalieri intestinali nelle 12 settimane dello studio (P < 0,001).

Nei pazienti trattati con telotristat etiprato 250 mg (36), il numero medio di movimenti intestinali è passato da 5,95 al basale a 4,24 alla settimana 12, con una riduzione del 29%. In quelli trattati con la dose più alta del farmaco, la riduzione è stata ancora maggiore: il numero medio di movimenti intestinali giornalieri è sceso, infatti, del 35%, passando da 5,94 a 3,83. Nel gruppo placebo, invece, la riduzione è stata inferiore: il numero medio di movimenti intestinali giornalieri è risultato pari a 5,25 al basale e 4,34 dopo 12 settimane, con una riduzione del 17%.

I pazienti che hanno assunto il farmaco hanno mostrato anche una riduzione del 5-HIAA urinario, il principale metabolita della serotonina, il che dimostra come il farmaco abbia agito sulla sovrapproduzione di questo neurotrasmetitore.

Telotristat etiprato ha anche ridotto la frequenza degli episodi di vampate di calore e l'intensità del dolore addominale rispetto al placebo, ma queste differenze non hanno raggiunto la significatività statistica. Circa il 39% dei pazienti aveva questi sintomi al basale, ha riferito uno degli autori dello studio, Matthew H. Kulke, direttore del programma sui tumori neuroendocrini e carcinoidi del Dana Farber Cancer Institute di Boston e professore associato di medicina della Harvard University, nella stessa città.

La percentuale di eventi avversi gravi, eventi avversi e interruzioni dello studio dovute agli eventi avversi è stata generalmente simile nei tre bracci di trattamento e gli eventi avversi gravi sono stati rari. Inoltre, l’incidenza complessiva e la natura degli eventi avversi osservati nello studio TELESTAR sono risultate in linea con quelle registrate negli studi precedenti.

Kulke si è soffermato in particolare sulla nausea e sulla depressione come eventi avversi di particolare interesse e ha detto che su questo fronte il profilo di tollerabilità di telotristat etiprato 250 mg è risultato simile a quello del placebo e leggermente migliore rispetto a quello della dose più alta; inoltre, questi sintomi sono stati lievi o moderati e non hanno portato all'interruzione del trattamento.

La nausea ha avuto un’incidenza del 13,3% nel gruppo trattato con telotristat etiprato 250 mg, del 28,9% in quello trattato con telotristat etiprato 500 mg e dell’11,1% nel gruppo di controllo.

La depressione, invece, ha avuto un’incidenza rispettivamente del 2,2%, 17,7% e 6,7%, mentre l’umore depresso un’incidenza rispettivamente del 2,2%, 4,4% e 0%.

Kulke ha definito “favorevole” il profilo di sicurezza di telotristat etiprato e ha concluso la sua presentazione dicendo che lui e gli altri autori ritengono il nuovo agente un approccio terapeutico promettente.

L’oncologo ha riferito, inoltre, che l'87% dei pazienti ha proseguito il trattamento in aperto con la dose più alta del farmaco.

David Cunningham, del Royal MarsdencHospital di Sutton e direttore della ricerca clinica presso l’Institute of Cancer Research, invitato a discutere lo studio, ha spiegato che telotristat etiprato è stato progettato specificamente per non attraversare la barriera ematoencefalica, il che è importante, perché ridurre i livelli di serotonina nel cervello provoca depressione.

L’esperto ha però osservato che la riduzione dei movimenti intestinali è stata significativa rispetto al placebo, ma "relativamente modesta" in assoluto, e ha rimarcato che telotristat etiprato non ha avuto alcun effetto significativo sulla riduzione delle vampate di calore e del dolore addominale.

Cunningham ha, infine, sottolineato che la diarrea cronica associata alla sindrome da carcinoide può essere debilitante, può essere grave e imprevedibile, e può impedire ai pazienti di svolgere le attività quotidiane e di andare in posti nuovi. Ha quindi aggiunto che servono dati di farmacoeconomia e sulla qualità di vita per valutare l’effetto del nuovo farmaco sulla vita dei pazienti.

M.H. Kulke, et al. Telotristat etiprate is effective in treating patients with carcinoid syndrome that is inadequately controlled by somatostatin analog therapy (the phase 3 TELESTAR clinical trial). ECC 2015: abstract 37LBA.
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