Terapia del carcinoma mammario, farmaci efficaci indipendentemente dal sesso #ESMO2018

E' una cosa poco nota, ma quasi un caso ogni 100 di carcinoma mammario si manifesta in individui di sesso maschile. Ebbene, 3 studi presentati a Monaco di Baviera, in occasione del congresso annuale ESMO (European Society of Medical Oncology), hanno dimostrato come alcuni farmaci approvati per il trattamento di questa forma tumorale nelle donne siano anche efficaci e ben tollerati nel sesso maschile.

E’ una cosa poco nota, ma quasi un caso ogni 100 di carcinoma mammario si manifesta in individui di sesso maschile. Ebbene, 3 studi presentati a Monaco di Baviera, in occasione del congresso annuale ESMO (European Society of Medical Oncology), hanno dimostrato come alcuni farmaci approvati per il trattamento di questa forma tumorale nelle donne siano anche efficaci e ben tollerati nel sesso maschile (1-3).

Razionale degli studi
Fino ad oggi, esistevano pochi studi prospettici sull’impiego di farmaci in pazienti con carcinoma mammario di sesso maschile: questo perché i trial clinici finora condotti sul trattamento con questi farmaci avevano spesso escluso questi pazienti.
Pertanto, le raccomandazioni attuali vigenti sul trattamento del carcinoma mammario sono largamente estrapolate dai risultati dei trial clinici condotti in pazienti di sesso femminile.

Primo studio
Disegno ed obiettivi
Per approfondire l’argomento dell’efficacia delle opzioni terapeutiche disponibili per questa forma tumorale nel sesso maschile, un team di ricercatori ha analizzato i dati clinici raccolti nella piattaforma informatica ESEM MBC (the Epidemiological Strategy and Medical Economics Metastatic Breast Cancer), un database nazionale francese che raccoglie dati provenienti dalla pratica clinica reale ottenuti in 18 centri oncologici relativi a tutti i pazienti con nuova diagnosi di carcinoma mammario, avviati ad almeno un trattamento antitumorale.

I ricercatori hanno estrapolato i dati sul trattamento in corso e gli esiti clinici relativi a pazienti con carcinoma mammario di sesso maschile relativi ad un periodo di tempo pari a 7 anni (2008-2014) per metterli a confronto con quelli ottenuti in pazienti di sesso femminile affette dalla stessa forma tumorale.
La ricerca ha portato all’identificazione, dal database, di 149 pazienti di sesso maschile su un  totale di 16.701 pazienti (0,89%).

Prendendo in considerazione alcune caratteristiche demografiche e cliniche, è stato osservato che gli uomini erano di età leggermente più avanzata delle donne (età media 68,1 anni vs. 60,6 anni, p<0,0001). Quasi 3 pazienti di sesso maschile su 4 (105/149; 78,4%) erano pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- (recettori ormonali positivi/recettore del fattore di crescita umano dell’epidermide negativo) in proporzione leggermente superiore a quanto osservato nelle pazienti di sesso femminile (65,6%, p=0,0019).

Risultati principali
I risultati hanno mostrato che gli uomini affetti da carcinoma mammario erano trattati in modo simile alle donne affette da questa forma tumorale. Un numero di pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- leggermente al di sotto del 50% (45/105, 42,9%) era stato sottoposto a trattamento con terapia ormonale di prima linea: tamoxifen (20/45), inibitori delle aromatasi + analoghi dell’ormone rilasciante le gonadotropine (LHRH) (18/45) o altri (7/45).

La mediana della sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) è stata pari a 9,8 mesi, un dato simile a quello osservato in un gruppo di donne affette dalla stessa forma tumorale (13 mesi, p=0,8) di pari età, istologia e grado di metastatizzazione, localizzazione di metastasi e trattamento adiuvante adoperato.
Inoltre, un paziente di sesso maschile su 4, affetto da carcinoma mammario HR+/HER2- (29/105, 27,6%) era stato sottoposto a trattamento chemioterapico di prima linea.

La mediana della sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) è risultata, anche in questo caso, sovrapponibile a quanto osservato in un gruppo di donne affette dalla stessa forma tumorale (6,9 mesi vs. 6,3 mesi, hazard ratio 1,24; IC al 95% 0,69-2,23).

Da ultimo, la sopravvivenza globale (OS), valutata per la popolazione in toto di pazienti con carcimoma mammario di sesso maschile è risultata simile a quella osservata nelle pazienti di sesso femminile (41,8 mesi vs. 34,9 mesi, p=0,745).

I commenti allo studio
“Con il nostro studio abbiamo recensito una delle casistiche più ampie finora conosciute di pazienti di sesso maschile affetti da carcinoma mammario, con dati esaustivi sulla gestione della terapia e degli esiti clinici in relazione ai diversi tipi di trattamento utilizzati – ha affermato  Jean-Sébastien Frénel, autore principale dello studio, afferente all’Istituto di Cancerologia della Francia occidentale, Nantes, Francia”.

“Abbiamo scoperto – ha aggiunto il ricercatore – che la maggior parte degli uomini affetti da carconoma mammario metastatico HR+/HER2- era stato sottoposto a trattamento chemioterapico di prima linea e quasi il 40% a terapia ormonale. La maggior parte dei pazienti in terapia ormonale era trattata con tamoxifen, mentre il resto era sottoposto a trattamento con inibitori dell’aromatasi, per quanto alcune linee guida raccomandino un trattamento di combinazion con i 2 farmaci succitati”.

Frénel ha anche aggiunto che “la sopravvivenza libera da progressione di malattia, resa possibile grazie alla chemioterapia o alla terapia ormonale, era sovrapponibile nei due sessi (…) e che la terapia ormonale dovrebbe essere impiegata nei pazienti di sesso maschile con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- in assenza di crisi viscerali”.
Il ricercatore ha affermato, da ultimo, che sarebbe opportuno sensibilizzare gli oncologi a non somministrare gli inibitori delle aromatasi in assenza di analoghi LHRH.

Nel commentare i risultati per conto di ESMO, Agnes Jager (Erasmus Medical University Cancer Institute, Rotterdam, Paesi Bassi) ha ricordato come uno studio recente che si fosse già focalizzato sulle caratteristiche della neoplasie e sugli esiti clinici in un’ampia coorte di pazienti di sesso maschile con carcinoma mammario primario ma che fino ad ora non esistevano dati così esaustivi sul carcinoma mammario metastatico nel sesso maschile come quelli presentati al congresso nello studio appena recensito.

“Questo nuovo studio – ha aggiunto la professoressa – mostra come la prognosi di malattia neoplastica sia simile in ambo i sessi, un risultato importante che suffraga la pratica clinica corrente”.

Ciò detto, Jager ha sottolineato come, nonostante lo studio presentato sia ad oggi quello dimensioni numeriche più ampie nel suo genere, il numero di pazienti di sesso maschile fosse ancora piuttosto limitato. Altri limiti dello studio evidenziati dalla professoressa sono stati la mancanza di dati sull’estensione di malattia avanzata, lo status della mutazione BRAC e il tipo di chemioterapia utilizzata.

“Informazioni più dettagliate al riguardo, come pure l’implementazione di follow-up di maggior durata temporale sapranno indicare se esistono alcune caratteristiche o fattori prognostici specifici per il carcinoma mammario nel sesso maschile, consentendo, in tal modo, di cambiare la pratica clinica nel prossimo futuro – ha concluso Jager”.

Coerentemente con questo auspicio, gli autori dello studio hanno ricordato che lo studio è ancora in progress e valuterà, come prossimo step, la prevalenza delle mutazioni BRCA in questa popolazione di pazienti.

Secondo studio
I risultati di questo trial randomizzato prospettico, implementato allo scopo di valutare differenti opzioni terapeutiche in pazienti con carcimoma mammario di sesso maschile, hanno dimostrato che i livelli di estradiolo, misurati dopo 6 mesi di trattamento, si riducono in modo drastico con un analogo di ormone rilasciante gonadotropine (GnRHa) in aggiunta a tamoxifene o exemestano, un inibitore delle aromatasi, mentre aumentano, al contrario, in presenza di tamoxifene da solo.

Razionale e disegno dello studio
Più del 90% dei pazienti con carcinoma mammario di sesso maschile presenta il fenotipo di malattia HR+. Tamoxifene rappresenta, allo stato attuale, lo standard terapeutico della terapia ormonale ma, ad oggi, esistono dati piuttosto limitati sulla sua efficacia e sicurezza nei pazienti di sesso maschile, come pure sulle altre opzioni di trattamento basate sull’inibizione ormonale.

Il trial clinico in questione, presentato al congresso, ha randomizzato 55 pazienti con di sesso maschile con carcinoma mammario alla terapia ormonale con uno dei tre regimi di trattamento, fungenti da terapia adiuvante o contro le metastasi, di durata semestrale: tamoxifene (20 mg/die); tamoxifene+ GnRHa (in somministrazione sottocutanea a cadenza trimestrale; exemestano (25 mg/die)+ GnRHa.

Tamoxifene blocca il legame di estrogeno ai recettori ormonali sulle cellule neoplastiche mentre exemestano è un inibitore delle aromatasi che inibisce la sintesi di estrogeno. L’impiego degli analoghi di GnRH nei pazienti con carcinoma mammario di sesso maschile è controverso ma si basa sulla riduzione dei livelli di testosterone, quando usato in combinazione con inibitori delle aromatasi o antiandrogeni.

Risultati principali
Dal trial è emerso che la mediana dei livelli di estradiolo aumentava del 67% a 3 mesi e del 41% a 6 mesi negli uomini trattati con tamoxifene da solo. Per contro, i livelli di estradiolo si riducevano dell’85% dopo 3 mesi negli uomini trattati con un analogo di GnRH in aggiunta a tamoxifene e del 73% in quelli trattato con un analogo di GnRH in aggiunta ad exemestano.

Dallo studio è emerso anche che i livelli di estradiolo continuavano a ridursi a 6 mesi con gli analoghi di GnRH in aggiunta a tamoxifene o exemestano. Da ultimo, i trattamenti in questione sono risultati ben tollerati, senza emersione di nuovi segnali di safety.

Gli autori di questo studio hanno effettuato anche un esame dell’impatto del trattamento sulla qualità della vita e la funzione sessuale in pazienti con carcinoma mammario di sesso maschile sottoposti a terapia ormonale per la prima volta, utilizzando rispettivamente a tal scopo un questionario validato (Aging Males’ Symptoms Scale Questionnaire) e uno strumento di valutazione della funzione erettile (International Index of Erectile Function).

I risultati hanno mostrato che tamoxifene aveva un impatto limitato sulla qualità della vita legata allo stato di salute come pure sulla funzione erettile mentre, al contrario, la combinazione di un analogo di GnRH in aggiunta ad exemestano avevano un rilevante impatto negativo su entrambe le misure sopra citate.

I commenti allo studio
L’autrice principale dello studio, Mattea Reinisch (Klinikum Essen-Mitte, Essen, Germania) ha affermato: “Con questo studio abbiamo osservato una riduzione decisa e costante dei livelli di estradiolo nei pazienti sottoposti a terapia di combinazione a base di tamoxifene o un inibitore di aromatasi più GnRH per 6 mesi.

La soppressione di estradiolo periferico rappresenta una condizione necessaria per ottenere un beneficio terapeutico dalla terapia endocrina nei pazienti di sesso maschile affetti da carcinoma mammario, quando questi sono trattati con un inibitore di aromatasi in aggiunta ad un analogo di GnRH. All’interno del braccio di trattamento monoterapico con tamoxifene, i valori di estradiolo risultano aumentati. Queste variazioni sono note nelle pazienti con carcinoma mammario e sono attese”.

“Tamoxifene – ha aggiunto la ricercatrice – utilizzato in monoterapia dovrebbe essere mantenuto come opzione di terapia ormonale standard negli uomini affetti da carcinoma mammario. Gli effetti collaterali sono di entità moderata, alterando in modo profondo invece il comportamento sessuale. La combinazione con GnRH influenza profondamente sia lo stato di benessere che la funzione erettile”.

Nel commentare per conto di ESMO i risultati dello studio, Agnes Jager ha dichiarato: ”Va riconosciuto agli autori il merito di aver condotto un trial randomizzato in una popolazione di pazienti piuttosto rara da incontrare nella pratica clinica. Tuttavia, è discutibile il fatto che la soppressione di estradiolo a 3 mesi rappresentasse l’endpoint primario dello studio. Per quanto sia rilevante sapere se e a che livello le variazioni di E2 varino nel tempo in concomitanza con diverse strategie di trattamento endocrino, la soppressione di E2 a 3 mesi non è né un endpoint surrogato validato né clinicamente utile per valutare l’efficacia del trattamento endocrino”.

“La scoperta – aggiunge la professoressa – che tamoxifene, in assenza di un agonista LHRH determina un incremento pronunciato dei livelli di E2 a 3 e a 6 mesi dall’inizio del trattamento non è nuova, per quanto l’entità dell’incremento osservato sia stata in qualche modo sorprendente”.

Ciò detto, Jager ha invitato ad interpretare i dati con cautela: l’endpoint utilizzato nello studio non ha risposto alla domanda se un agonista LHRH debba essere aggiunto a tamoxifene nei pazienti con carcinoma mammario di sesso maschile, sollecitando la messa a punto di nuovi studi al riguardo.

Terzo studio
Ribociclib, inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (inibitore CDK4/6), in aggiunta a letrozolo, un inibitore delle aromatasi, ha mostrato una safety e una tollerabilità paragonabili a quelle osservate in pazienti di sesso femminile come terapia di prima linea negli uomini con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-, stando ai risultati preliminari di questo studio di fase 3 presentato al congresso.

Razionale e disegno dello studio
La maggior parte dei pazienti con carcinoma mammario HR+ diventa resistente alle terapie ormonali nel tempo. Per questa ragione, vi è molto interesse ad individuare trattamenti in grado di prolungare o ripristinare la sensitività al trattamento. L’inibizione di CDK4/6 è diventata un target potenziale per superare o ritardare l’insorgenza di resistenze alla terapia ormonale in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2-.

Ribociclib è approvato per l’utilizzo in combinazione con un inibitore delle aromatasi per trattare donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato, non sottoposte a trattamento pregresso, sulla base dei risultati di un trial che ha mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS). Lo studio in questione, tuttavia, non prevedeva l’inclusione di pazienti di sesso maschile.

Di qui il nuovo trial (The international CompLEEment-1), che ha incluso 20 uomini con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2- su un totale di 1008 pazienti reclutati, che avevano completato 56 giorni di follow-upo o che avevano abbandonato il trattamento prima del cut-off dei dati.

Questi erano stati trattati in aperto con ribociclib (600 mg/die; 3 settimane di terapia/1 di sospensione) più letrozolo (2,5 mg/die). I pazienti di sesso maschile erano stati trattati anche, in concomitanza, con goserelina (3,6 mg impianto sottocutaneo ogni 28 giorni).

I ricercatori hanno condotto un’analisi ad interim pre-specificata approssimativamente 15 mesi dopo la prima visita del primo paziente per valutare l’outcome primario della safety e della tollerabilità.

Risultati principali
Dai dati preliminari riportati al congresso è emerso che gli eventi avversi di più frequente riscontro nei pazienti di sesso maschile erano rappresentati da sintomi vasomotori (30%), neutropenia (20%) e costipazione (20%). Tra gli eventi avversi di severità di grado 3 o di grado più elevato vi sono stati la neutropenia (4 pazienti, 20%), l’incremento dei  livelli di alanina amino-transferasi (2 pazienti, 10%) e quello dei livelli di aminotransferari (1 paziente, 5%).

In 3 pazienti di sesso maschile (pari al 15%) è stato documentato un prolungamento del QT, mentre tutti gli eventi sono stati di severità di grado 1 o 2.
Solo in un terzo dei pazienti (35%) è stato necessario ridurre o interrompere la somministrazione del trattamento in ragione dell’insorgenza di eventi avversi, mentre due pazienti hanno abbandonato il trattamento in ragione della gravità degli stessi.

I commenti allo studio
“I risultati mostrano, in questa sottopopolazione di pazienti di sesso maschile, che la tollerabilità e la tossicità attesa di ribociclib non è differente da quella osservata nelle pazienti di sesso femminile – ha affermato Claudio Zamagni, Ospedale S. Orsola Malpighi, Bologna. – Ciò suffraga quanto osservato in trial di dimensioni numeriche più ampie in pazienti di sesso femminile. La combinazione di terapia ormonale più ribociclib dovrebbe essere considerata, dunque, un’opzione terapeutica valida anche nei pazienti di sesso maschile affetti da carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-“.

Zamagni ha anche sottolineato come lo studio, sia pur nelle fasi ancora preliminari, sia il primo a valutare la safety di un inibitore CDK4/6 in pazienti di sesso maschile, aggiungendo che i dati di efficacia saranno resi noti in futuro, in concomitanza con follow-up di più lungo termine.

Nel commentare i risultati dello studio per conto di ESMO, Agnes Jager ha sottolineato come, allo stato attuale, vi siano dei limiti intrinseci alla valutazione del lavoro in ragione del piccolo numero di pazienti e alla mancanza di dati di efficacia, al momento.

“Come previsto – ha aggiunto – non sono state documentate differenze notevoli in termini di safety con quanto osservato nei dati di tossicità sul farmaco precedentemente pubblicati e riferiti a pazienti di sesso femminile, eccezion fatta per la prevalenza di neutropenia”.

La neutropenia, infatti, è risultata meno frequente rispetto a quanto osservato nelle pazienti con carcinoma mammario di sesso femminile dello studio MONALEESA (grado 3-4: 20% negli uomini vs. 59,3% nelle donne).

Jager ha suggerito che, in caso di conferme di questi risultati, lo studio potrebbe rivelarsi utile da un punto di vista della spiegazione della diversità di genere relativa alla neutropenia: “Una delle spiegazioni possibili è quella dell’esistenza di un effetto tossico genere-dipendente del farmaco sul midollo osseo. Alternativamente, è possibile pensare ad un riflesso delle differenti concentrazioni plasmatiche di ribociclib nei due sessi”.

Riassumendo
In conclusione, dall’analisi dei 3 studi presentati al congresso, è emerso che “i pazienti con carcinoma mammario di sesso maschile sembrano trarre beneficio dalla terapia endocrina in maniera simile alle pazienti affette da questa forma tumorale – ha dichiarato Stefan Zimmermann (Centro Ospedaliero Universitario Vaudois, Svizzera) -. Inoltre, questi risultati si aggiungono alla letteratura già esistente sull’argomento, suggerendo come l’aggiunta di analoghi del GnRH potrebbe migliorare l’efficacia del tamoxifene da solo, pur essendo necessari nuovi studi con endpoint clinici validati. Infine, è urgente esplorare anche nei pazienti di sesso maschile le strategie terapeutiche che si sono rivelate efficaci nelle pazienti  con carcinoma mammario avanzato per abbattere le resistenze alla terapia endocrina, considerando anche gli inbitori CDK4/6.

Nicola Casella

Bibliografia
1)    J. Sirieix et al. Management and outcome of metastatic breast cancer in men in the national multicenter observational ESME program. ESMO 2018; abstract 294PD_PR
2)    M. Reinisch et al. Final analysis of the Male-GBG54 study: a prospective multi-centre phase II study evaluating endocrine treatment with either tamoxifen +/- gonadotropin releasing hormone analogue (GnRHa) or an aromatase inhibitor + GnRHa in male breast cancer. ESMO 2018; abstract 273PD_PR
3)    C. Zamagni et al. Ribociclib (RIBO) + letrozole (LET) in male patients (pts) with hormone receptor positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) and no prior endocrine therapy (ET) for ABC: preliminary subgroup results from the phase 2 CompLEEment-1. ESMO 2018; abstract 293PD_PR