Terapia endocrina: l'importanza crescente dei farmaci Inibitori di CDK4/6 nel carcinoma della mammella

Dai tempi delle prime terapie endocrine sono stati fatti molti progressi riguardo la conoscenza del ruolo degli estrogeni nel carcinoma della mammella.

Dai tempi delle prime terapie endocrine sono stati fatti molti progressi riguardo la conoscenza del ruolo degli estrogeni nel carcinoma della mammella.

Negli anni ’70, l’uso di tamoxifene in terapia adiuvante ha permesso di dimezzare il rischio di recidiva e la mortalità di un terzo. Tuttavia, è noto che le pazienti con carcinoma della mammella in fase iniziale trattate con terapia endocrina adiuvante corrono il rischio di sviluppare metastasi anche nel lungo periodo. Nella fase metastatica, sia la terapia endocrina che quella citostatica possono indurre una risposta e una temporanea remissione, ma i numerosi studi non hanno mostrato risultati significativi sulla sopravvivenza globale (OS) pur dimostrando un aumento della sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Nel corso degli anni, per il carcinoma metastatico sensibile alla terapia endocrina (definito dalla presenza su almeno l’1% delle cellule di recettori per gli estrogeni ER e/o per il progesterone) si sono rese disponibili nuove opzioni terapeutiche. Gli studi evidenziano che le pazienti con malattia metastatica vivono più a lungo e con una buona qualità di vita, ma non è sempre chiaro l’impatto delle varie terapie poiché le tecniche di imaging sempre più sofisticate rilevano la presenza di metastasi asintomatiche insieme al miglioramento delle cure di supporto, e gli studi seguono i pazienti per un periodo di tempo limitato

Terapia endocrina come singola opzione nel carcinoma metastatico della mammella

Negli ultimi 30 anni sono stati introdotti nuovi farmaci come gli inibitori dell’aromatasi (Al) e fulvestrant. Gli studi comparativi sugli Al versus tamoxifene avevano dimostrato pochi benefici clinici ma minori complicanze, e pertanto questi farmaci sono diventati la terapia standard nelle pazienti in post menopausa e preferiti alla chemioterapia come trattamento iniziale nella maggior parte dei casi di carcinoma metastatico ER-/PR- positivo, fatta eccezione per le pazienti con progressione sintomatica e rapida, comprese quelle con “crisi viscerale“. Questo modello di trattamento è stato largamente utilizzato e la terapia endocrina è tuttora considerata di prima linea in un’alta percentuale di pazienti.
Fulvestrant è comunemente impiegato in seconda linea alla dose di 500 mg ogni 4 settimane, con un leggero miglioramento della PFS rispetto ad anastrazolo, secondo quanto rilevato dallo studio FALCON. Al momento attuale, entrambi i farmaci sono indicati nella terapia di prima linea, e fulvestrant è raccomandato per le pazienti che presentano una recidiva durante o entro 1 o 2 anni dalla terapia adiuvante con AI.

Meccanismi di resistenza alla terapia endocrina

Le scoperte relative ai meccanismi di resistenza alla terapia endocrina emerse da studi di laboratorio e dall’analisi dei corrispettivi tumori hanno evidenziato che un mediatore chiave di questo meccanismo è l’attivazione delle vie di segnalazione del fattore di crescita. I farmaci che bloccano queste vie, soprattutto attraverso mTOR, come everolimus, hanno permesso di raddoppiare la PFS se associati a tamoxifene, exemestane o fulvestrant, anche se non sono stati dimostrati vantaggi significativi di OS. Everolimus è comunemente impiegato nel trattamento di seconda linea ma presenta una tossicità significativa. Sono pertanto in corso di studio nuove strategie terapeutiche che hanno individuato come possibile bersaglio altri componenti del segnale di trasduzione, come AKT (protein chinasi B), PI3K (fosfoinositide 3 chinasi), FGFR (recettore dei fattori di crescita dei fibroblasti) e altre vie.

Gli inibitori di CDK 4/6

La ricerca su nuove terapie antitumorali, in particolare quella sul ciclo cellulare nel tentativo di inibire le chinasi ciclino- dipendenti, ha avuto un periodo di stallo poiché i primi inibitori di CDK non specifici testati avevano un’elevata tossicità. Tuttavia, con la disponibilità di nuovi inibitori di CDK4/6 focalizzati sulla fase S del ciclo cellulare, uno dei tipi di tumore candidabile al trattamento è il carcinoma mammario ormono positivo/HER2-negativo.

Il primo inibitore ad essere valutato in studi di fase III è stato palbociclib, somministrato nelle pazienti in post menopausa con carcinoma avanzato della mammella non pretrattato ER/PR positivo, HER2 negativo. Il farmaco ha mostrato un netto incremento della PFS mediana: da 14,5 mesi con letrozolo in monoterapia a 24,8 mesi con letrozolo associato a palbociclib. Il secondo inibitore del CDK4/6 testato e approvato è stato ribociclib, con efficacia sovrapponibile a quella di palbociclib. Il terzo inibitore di CDK4/6, abemaciclib, che ha un’affinità leggermente superiore nei confronti di CDK 4/6 e una relativa attività verso CDK 1, 2, 5 e 9, ha un outcome clinico paragonabile a quello degli altri due.

Nelle donne in premenopausa con carcinoma della mammella ormono sensibile in stato avanzato, il vantaggio del blocco della funzione ovarica con GnRH associato a tamoxifene è noto da anni. La somministrazione di Al e fulvestrant, che è la terapia standard nella fase post-menopausale, ha consolidato la soppressione ovarica chirurgica o medica nelle donne con carcinoma della mammella in stato avanzato in premenopausa.

Uno degli studi sugli inibitori di CDK è stato eseguito su pazienti in pre o peri menopausa trattate con l’analogo di GnRH goserelin e palbociclib verso placebo associato ad un Al non steroideo o a tamoxifene. Questo studio ha mostrato effetti clinici simili a quelli di altri studi che hanno utilizzato un AI o tamoxifene come “partner endocrino”. Un sottogruppo di pazienti in premenopausa trattato con GnRH negli studi di prima linea con palbociclib e abemaciclib ha mostrato effetti comparabili a quelli osservati nella popolazione generale.

Nella terapia di seconda linea, gli inibitori di CDK4/6 analizzati hanno mostrato un’efficacia sovrapponibile. Tuttavia, lo studio MONALEESA -3, che ha valutato fulvestrant con o senza l’inibitore CDK ribociclib sia in prima che in seconda linea, ha mostrato un miglioramento della PFS simile in tutti i bracci. Questo sembra dovuto ad una migliore attività di fulvestrant rispetto ad anastrazolo, come osservato nello studio Falcon eseguito su pazienti naive sottoposte a terapia endocrina. Anche abemaciclib è stato testato in linee di terapia più avanzate in pazienti refrattarie dopo terapie multiple ed è stato approvato per questa indicazione, avendo ottenuto una percentuale di risposta del 20% e un miglioramento clinico del 42%.

Sulla base di questi studi, le Linee Guida ASCO e di altre Società raccomandano l’utilizzo degli inibitori di CDK4/6 in prima e seconda linea, ma nello stesso tempo raccomandano anche il trattamento con soli Al o fulvestrant, poichè la differenza in termini di OS non è ancora stata dimostrata.

Tossicità, monitoraggio e aggiustamenti della dose
Essendo inibitori del ciclo cellulare, l’effetto più importante finora riportato con gli inibitori del CDK 4/6 è la neutropenia, che rende necessaria la sospensione di una settimana dopo un ciclo di 28 giorni con palbociclib e ribociclib e il controllo periodico dei valori ematici. L’aggiustamento della dose è necessario quando la terapia viene ritardata di 2 o più volte o per più di 2 settimane, come in caso di comparsa di altre tossicità di grado 3.

Abemaciclib presenta una minore tossicità ematologica, ma maggiori effetti gastrointestinali, in particolare la diarrea che deve essere strettamente monitorata e trattata precocemente con antidiarroici.

Ribociclib, e in misura minore gli altri inibitori di CDK, può provocare il prolungamento dell’intervallo QT (cQT): è necessario monitorare l’ECG per i primi 2 cicli. Dato che anche tamoxifene può aumentare l’intervallo QTc, non è opportuno associarlo agli inibitori di CDK. Inoltre, il dosaggio di ribociclib deve essere modificato in base alla funzionalità epatica. Tutti questi farmaci possono interagire con gli inibitori forti di CYP3A4: pertanto l’associazione con questi farmaci deve essere evitata.

Futuri sviluppi per gli inibitori di CDK4/6

Attualmente, molti studi ancora in fase iniziale stanno testando alcune associazioni farmacologiche a base di inibitori di CDK4/6, il cui razionale biologico deriva da studi eseguiti su tessuti prelevati da pazienti o su studi di laboratorio. Ad esempio, uno studio in terapia neoadiuvante con abemaciclib su infiltrati immunitari di cellule CD8-positive fa pensare che l’associazione con un farmaco inibitore del checkpoint immunitario potrebbe essere efficace. Altre associazioni in fase di studio sono quelle con inibitori di mTOR, di PIK3, di FGFR, e altri inibitori del recettore della tirosin kinasi e del segnale di trasduzione. Altri studi stanno valutando l’efficacia dei CDK inibitori con farmaci anti-HER2 in pazienti con malattia HER2- e ER/PR positiva.

Dato il rischio elevato e persistente di recidiva nelle pazienti con carcinoma mammario precoce ad alto rischio ER-/PR-positivo/HER2-negativo, sono in corso anche studi di fase III che valutano la terapia endocrina standard della durata di 2 o 3 anni associata o meno a uno degli inibitori di CDK.