Oncologia ed Ematologia

Terapie onco-ematologiche, cosa fare con le infezioni fungine invasive?

Le sfide nella gestione del paziente con malattie ematologiche maligne e immunocompromesso sono oggi molto più complesse, anche a causa dell'uso dei nuovi farmaci biologici e immunomodulanti che, sebbene diano al malato possibilità di cura un tempo solo sperate, hanno nettamente modificato l'incidenza e l'epidemiologia delle complicanze infettive. Per affrontare questo tema in un incontro di due giorni si sono riuniti a Milano i rappresentati delle società scientifiche impegnate in ematologia.

Le sfide nella gestione del paziente con malattie ematologiche maligne e immunocompromesso sono oggi molto più complesse, anche a causa dell’uso dei nuovi farmaci biologici e immunomodulanti che, sebbene diano al malato possibilità di cura un tempo solo sperate, hanno nettamente modificato l’incidenza e l’epidemiologia delle complicanze infettive.

Per affrontare questo tema in un incontro di due giorni si sono riuniti a Milano i rappresentati delle società scientifiche SIE (Società italiana ematologia), SIES (Società italiana ematologia sperimentale), GITMO (Gruppo italiano per il trapianto di midollo osseo, cellule staminali emopoietiche e terapia cellulare), SEIFEM (Sorveglianza epidemiologica infezioni fungine in ematologia), FIL (Federazione italiana linfomi).

Una realtà diversa dal passato
“Gli ematologi” commenta Mario Luppi, Direttore ematologia Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Presidente SIES “devono imparare a convivere con una nuova realtà, che riguarda non solo le persone con leucemia acuta e trapiantati allogenici ma anche gli ambulatori per la gestione di patologie quali linfomi non Hodgkin e mieloma multiplo. Oggi disponiamo di nuovi farmaci in grado di migliorare la sopravvivenza dei pazienti affetti da malattie oncologiche, ma è necessario imparare a vigilare su di loro anche dal punto di vista infettivologico. Questo perché alcuni di questi farmaci possono predisporre alla riattivazione di malattie virali come il citomegalovirus o di altri patogeni come la pneumocystis carinii, o possono predisporre a infezioni fungine, come quelle da funghi filamentosi, da aspergillosi invasiva, da mucormicosis”

L’epidemiologia
“L’epidemiologia, basata sui riscontri autoptici tratti dal registro giapponese, uno dei più validi” spiega Livio Pagano, Docente di ematologia, Università Cattolica Sacro Cuore, Presidente SEIFEM “mostra un cambiamento nel trend dei pazienti deceduti con infezioni fungine: le leucemie mieloidi acute e le mielodisplasie sono sempre le più importanti ma compaiono anche altre patologie come i tumori solidi, che possono presentare il problema della complicanza fungina”.



Ovviamente va sottolineato che queste misurazioni hanno il limite di andare a valutare il paziente deceduto, non l’efficacia del trattamento ricevuto. I pazienti vengono oggi stratificati in base al rischio (alto, medio o basso), e questo per la stessa malattia può essere diverso, anche a seconda del trattamento.

Tale rischio è stato modificato in seguito all’avvento dei nuovi farmaci, soprattutto in fase avanzata di malattia. Per comprendere va specificato che i funghi si dividono in muffe e lieviti, tra i primi i più comuni sono Zigomiceti (che causano la mucormucosi), Aspergillus e Fusario, tra i secondi la Candida. Si tratta di infezioni che possono diventare anche molto severe e sulle quali è necessario intervenire con una profilassi e un trattamento.

I pazienti con neoplasie ematologiche sono attualmente a più alto rischio di IFI causato da muffe rispetto ai lieviti e l'incidenza di IFI è maggiore tra i pazienti con leucemia mieloide acuta. Aspergillus spp sono ancora i patogeni più comuni, seguiti da Candida spp. Altri agenti sono rari.

“Si parla di un’incidenza nel complesso bassa, la candidemia infatti colpisce circa 1,4 su 1000 pazienti, una stima dimezzata rispetto a quella di qualche anno fa” continua Pagano. “La Candida non albicans è la più frequente tra tutte le forme, il 65% del totale, legata anche a una selezione spinta dalla profilassi. Ma, se abbiamo fatto molto per diminuire l’incidenza di Candida, purtroppo non può non colpire il tasso di mortalità, che rimane stabile attorno a circa il 40%”.

Negli ultimi 10 anni, guardando all’incidenza e alla mortalità dei pazienti con malignità ematologiche, emerge che la riduzione di tali parametri riguarda prevalentemente la leucemia mieloide acuta e non linfomi, mielomi o leucemia linfatica acuta. “Questo” continua “perché una volta facevamo la profilassi con trattamenti  non mould active, mentre oggi si usano farmaci più potenti ed efficaci su aspergillo e candida”.

Oggi, nonostante la profilassi, le infezioni sono ancora intorno a circa l’8%, con studi che indicano picchi del 25%. Il tasso di mortalità attribuibile per l'aspergillosi è sceso dal 60-70% a circa il 40%. l’adozione delle nuove risorse in profilassi riduce l’incidenza attorno circa il 2% (dati per leucemia mieloide acuta).

Passando ai pazienti cronici, con mielodisplasia, trattati per anni con i demetilanti, il rischio infettivo fungino è ridotto, si tratta di circa il 4-5%. Quindi per loro non vi è indicazione a fare la profilassi, ma va impostata una terapia ad hoc nel caso vi siano sospetti clinici importanti.

Nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta un tempo questo problema non si poneva, oggi, con le terapie più aggressive e intense, emergono anche per questa categoria problematiche di tipo fungino.

La complicanza dell’infezione fungina in questa patologia non va trascurata: la  letteratura riporta una mortalità attribuibile del 15%. Studi da confermare parlano di un’incidenza dell’11,5% circa.

Le infezioni fungine, nei trapianti, rappresentano un problema da non trascurare. Nei pazienti con malattie linfoproliferative, ci sono studi che stimano che in queste malattie si sviluppino il 44% dei casi di aspergillosi. Il 67% delle infezioni che si verificano in questa categoria di malati si riscontrano nei trattamenti di seconda linea, cioè in pazienti in recidiva e quindi pluritrattati.

Tra tutte le categorie a rischio, i mielomi sono quelli nei quali il pericolo è maggiore, perché la terapia, dovendo affrontare una invasione midollare, comporta una pulizia del midollo, quindi fasi di aplasia, perché si fanno più cicli di terapia, anche sei, inframezzati dall’autotrapianto. L’incidenza di IFI può arrivare fino al 10% dei pazienti.

Le mucormicosis non paiono più così frequenti come in passato, un largo studio USA ne stima l’incidenza a 0,3%, anche se c’è uno studio universitario Belga che nota l’aumento di queste infezioni sia nei pazienti trapiantati che non. Ciononostante l’allerta va tenuta alta perché possono essere infezioni molto severe, e non sempre responsive al trattamento: nel caso di quella da Cunninghamella per esempio la mortalità è quasi della totalità.

Maggiore multidisciplinarietà e complessità nella gestione
“L’ematologo” spiega Mario Luppi “deve mettere in atto nuovi protocolli di monitoraggio con metodiche molecolari per cercare la presenza di infezioni. In particolare può dover ricorrere a metodi diagnostici anche invasivi e, qualora necessario, con terapie antifungine, ad esempio ad ampio spettro. Il mestiere dell’ematologo diventa oggi più complesso, e per agevolarlo è importante riorganizzare la quotidianità, che deve comprendere un’alleanza con l’infettivologo, con una cosiddetta Stewardship infettivologica costante nella pratica clinica”.

“La situazione dei linfomi” aggiunge Andrés Ferreri, Membro ufficio Presidenza Fondazione Italiana Linfomi (FIL), Direttore Unità linfomi dell’IRCCS Ospedale San Raffaele “è estremamente complessa, perché si tratta di numerosi disordini clinico-biologici diversi, con un’associazione variabile a stati di immunocompromissione (dovuta a caratteristiche dei malati, come per esempio quelli con autoimmunità, presente nei linfomi indolenti), o ai trattamenti utilizzati (come quelli mieloablativi e trapiantologici, o nei pazienti che ricevono più linee di trattamento, o con malattia chemiorefrattaria). Esiste anche un terzo meccanismo, dovuto alle interazioni farmacologiche: spesso i trattamenti chemioterapici e a bersaglio possono interferire con altre cure come le profilassi antimicrobiche, antiretrovirale e antifungine. Tali interazioni presentano un impatto importante ma ancora non del tutto noto. Per molti di questi farmaci, di recente immissione in commercio, non sono ancora noti gli effetti a lungo termine, o sul sistema immunitario e le interazioni”.

I trapianti
In passato le leucemie acute avevano poche terapie, ma a partire dagli anni 70-80 è arrivata la chemioterapia, che ne ha cambiato il decorso, anche se ha aperto la porta a complicanze, come le infezioni fungine. “Una nuova strategia terapeutica, il trapianto di cellule staminali” spiega Franco Aversa, Direttore struttura complessa Ematologia e Centro trapianti midollo osseo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma “unisce le problematiche della chemioterapia, come la mucosite e l’abbassamento delle difese immunitarie, con il problema della ricostituzione di queste ultime post-trapianto. Recentemente le nuove conoscenze hanno portato ad ampliare i trapianti anche tra soggetti non compatibili. Questo ha creato però nuove difficoltà nel controllare le infezioni”.

Le nuove terapie
E’ fondamentale potenziare sia la parte diagnostica sia preventiva e terapeutica delle infezioni, specie quelle fungine. Tale incremento delle procedure terapeutiche è oggi possibile proprio perché abbiamo a disposizione nuovi trattamenti contro le infezioni invasive fungine. “Nonostante la complessità dello scenario, la maggior parte delle infezioni fungine nei pazienti con linfoma possono essere risolte con le terapie a disposizione” rassicura Ferreri.

“Le nuove terapie antifungine” conferma Mario Luppi “sono oggi un sistema efficace, e recentemente all’armamentario si è unito l’isavuconazolo, utile per contrastare i funghi filamentosi, sia l’aspergillosi invasiva sia la mucormicosi, con un profilo di sicurezza soddisfacente”. La nuova molecola agisce uccidendo il fungo che causa l’infezione o arrestando la sua crescita. Viene usato negli adulti per trattare le seguenti infezioni fungine: aspergillosi invasiva, causata come detto, da un fungo della famiglia “Aspergillus e la mucormicosi, causata da un fungo che appartiene alla famiglia “Mucorales”, in pazienti per i quali un trattamento con amfotericina B non sia appropriato.

“Rispetto ad altri agenti triazolici” illustra Andrea Novelli, Dipartimento di Scienze della Salute, Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia, Università di Firenze “Isavuconazolo si somministra per via orale, ma è equivalente ai trattamenti intravenosi, non richiede né può subire interferenze dall’ingestione di cibo, ha una cinetica lineare e predicibile, ha un tempo di dimezzamento di 56-104 ore, non presenta tossicità, né renale né fotofobia, e ha un minimo effetto neurologico”.



“In passato” conclude Aversa “sarebbe stato difficile affrontare il problema di un’aspergillosi cerebrale o polmonare o di una mucormicosis in un paziente trapiantato, cosa invece possibile con le armi attuali. Il nuovo nato isavuconazolo è stato il più atteso dagli ematologi e dai trapiantologi, perché offre l’opportunità di usarlo senza le paure di interazioni ed effetti indesiderati, presenti invece nei precedenti farmaci della classe. Oltre ad esser più maneggevole, questa molecola completa lo spettro di azione antifungino”.