L’aggiunta del farmaco sperimentale TH-302 a desametasone si è dimostrata benefica e ha mostrato un profilo di eventi avversi gestibile nel trattamento dei pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario in uno studio multicentrico di fase I/II presentato al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago.

TH-302 viene attivato in condizioni di ipossia tumorale, una caratteristica di molte neoplasie, comprese quelle ematologiche. L’ipossia rappresenta un nuovo bersaglio terapeutico per il mieloma multiplo, tumore in cui è stato dimostrato che in alcuni casi il midollo osseo si trova in condizioni di ipossia grave. Quest'agente appartiene alla classe dei farmaci alchilanti, che hanno alle spalle "mezzo secolo di comprovata esperienza nel mieloma multiplo" ha osservato il primo firmatario dello studio Jacob Laubach (direttore clinico del Jerome Lipper Multiple Myeloma Center presso il Dana Farber Cancer Institute di Boston), ma "l’unicità di TH-302 è che si tratta essenzialmente di un alchilante ‘intelligente’, che nel caso specifico colpisce le cellule che si trovano in ambiente ipossico”.

Lo studio presentato da Lipper ha coinvolto un gruppo di pazienti con mieloma recidivante/refrattario e un performance status ECOG pari a 0-2 che avevano già fatto almeno due linee di terapia. I risultati presentati all’ASCO si riferiscono a 24 pazienti (età media 62,5 anni), che avevano fatto una mediana di 6,5 terapie in precedenza (range 3-13). Quattro dei 24 pazienti erano ancora in trattamento al momento del cutoff, il 19 maggio.

Gli obiettivi primari dello studio erano valutare la sicurezza e la tollerabilità di TH-302 in combinazione con desametasone, individuare eventuali tossicità dose-limitanti e determinare la dose massima tollerata (MTD).

L’MTD di TH-302, che è stato somministrato per via endovenosa due volte alla settimana in combinazione con desametasone 40 mg, è risultata pari a 340 mg/m2. Il tasso di beneficio clinico (dato dalla somma delle risposte parziali e delle risposte minime) è stato del 31%, con tre pazienti con risposte parziali e due con risposte minime. Inoltre, gli sperimentatori hanno osservato risposte minime anche in pazienti in cui non avevano funzionato terapie immunomodulanti, tra cui pomalidomide o diversi farmaci inibitori del proteasoma, tra cui carfilzomib.

Alla MTD, eventi avversi ematologici di grado 3/4 (leucopenia, trombocitopenia e anemia) sono stati riportati dal 12% dei pazienti e la neutropenia in un paziente (6%). L’incidenza della leucopenia di qualsiasi grado è stata del 41% mentre quella della neutropenia del 29%.

"Ci aspettavamo la tossicità midollare, e abbiamo visto qualche caso di soppressione, ma certamente non nella misura che ci si aspetterebbe con questa classe di farmaci" ha spiegato Laubach. "La maggior parte dei pazienti hanno le conte in calo, ma non fino al punto di rendere necessaria una riduzione della dose o l’abbandono dello studio a causa della soppressione del midollo osseo".

Laubach aggiunto che alla MTD e al dosaggio più elevato, pari a 480 mg/m2, si sono osservate tossicità cutanee e delle mucose, ma non alle dosi iniziali o inferiori del farmaco. Con 480 mg/m2 si è osservata in tre pazienti stomatite limitante, mentre alla MTD si è verificato un rash cutaneo in circa il 25% dei pazienti, ma nessuno di grado 3/4.

"Nessuno ha lasciato lo studio a causa della tossicità cutanea, ma certamente questa tossicità rappresenta un problema. Può creare disagio ai pazienti; inoltre la distribuzione del rash è in un certo senso unica e l’eruzione tende a manifestarsi in aree della cute in cui le cellule possono essere ipossiche. Lo vediamo nell'inguine e nel cavo ascellare, per esempio, dove, dal punto di vista del meccanismo, c'è una spiegazione razionale per questo" ha spiegato Laubach, aggiungendo che si potranno adottare misure proattive possono per ridurre al minimo questa tossicità via via che si proseguirà con lo sviluppo del farmaco.

"Nel breve periodo, ciò che stiamo facendo attualmente è utilizzare steroidi topici e antistaminici. Abbiamo anche notato che l'eruzione cutanea può essere transitoria … e in alcuni pazienti è auto-limitante. Se si verifica, si può sospendere la somministrazione e, quando il problema si risolve, si può riprenderla, analogamente a ciò che accade con altri agenti chemioterapici che provocano eruzioni cutanee".

La fase di espansione dello studio, in cui i pazienti sono trattati con 340 mg/m2 più desametasone, è ancora in corso e il prossimo passo nello sviluppo del farmaco sarà quello di combinarlo con bortezomib.

"Sarà il primo studio di questo genere, nel quale si combina un farmaco inducibile in condizioni di ipossia con un inibitore del proteasoma” ha detto Laubach. La dose di TH-302 sarà abbassata a 240 mg/m2 in combinazione con bortezomib e poi successivamente si abbasserà di nuovo il dosaggio per identificare la DMT della combinazione, ha riferito il ricercatore.

Sia la Food and Drug Administration sia la Commissione europea hanno concesso a TH-302 lo status di farmaco orfano per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli e del tumore al pancreas.

Il farmaco è sviluppato dall’americana Threshold Pharmaceuticals ed è attualmente in fase di valutazione in due studi di fase III: uno, in combinazione con doxorubicina contro la sola doxorubicina,in pazienti con sarcoma dei tessuti molli, e l'altro, in combinazione con gemcitabina contro la sola gemcitabina (più placebo) in pazienti con un tumore al pancreas avanzato (studio MAESTRO). Inoltre TH-302 è in sperimentazione anche in uno studio di fase I/II in combinazione con bevacizumab nel glioblastoma recidivante.

J. Laubach, et al. Preliminary safety and efficacy of TH-302, an investigational hypoxia-targeted drug, and dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2014;32:5s (suppl; abstr 8534).
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