Tisagenlecleucel promettente nella leucemia linfoblastica acuta pediatrica associata alla sindrome di Down

Il trattamento con le CAR T cells anti-CD19 tisagenlecleucel di pazienti giovani con leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria associata alla sindrome di Down ha prodotto percentuali di remissione elevate e risultati di tossicitą simili a quelli osservati in pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria in uno studio - il primo del genere - presentato al congresso annuale dell'American Society of Pediatric Hematology/Oncology, a Pittsburgh.

Il trattamento con le CAR T cells anti-CD19 tisagenlecleucel di pazienti giovani con leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria associata alla sindrome di Down ha prodotto percentuali di remissione elevate e risultati di tossicità simili a quelli osservati in pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria in uno studio – il primo del genere – presentato al congresso annuale dell’American Society of Pediatric Hematology/Oncology, a Pittsburgh.

In un gruppo di otto pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria associata alla sindrome di Down, due hanno recidivato 5 e 8 mesi dopo l'infusione, entrambi con una recidiva CD19-negativa e le remissioni in corso in quattro pazienti non recidivati avevano una durata compresa fra i 2 e gli 11 mesi.

I risultati sono promettenti, perché i pazienti con sindrome di Down hanno storicamente più tossicità e outcome peggiori e sono tipicamente esclusi dagli studi clinici sulle nuove terapie per la leucemia linfoblastica acuta, riferiscono gli autori, coordinati da Theodore W. Laetsch, del Dipartimento di Pediatria dello University of Texas Southwestern Medical Center di Dallas.

"Tra i bambini e nei giovani adulti con sindrome di Down valutabili si è ottenuta una percentuale di risposta dell'86%, molto simile alla percentuale di risposta dell'81% riportata per pazienti di età simile senza sindrome di Down" ha affermato. "Per me ciò significa che questa terapia sembra funzionare anche nei pazienti con sindrome di Down come nei pazienti non affetti da questa sindrome, il che è molto diverso da quanto accade con altre terapie per bambini e giovani adulti con leucemia recidivata come il trapianto di cellule staminali, caso in cui la tossicità è molto più alta e la sopravvivenza inferiore.

"Questa è una buona opzione per i bambini con leucemia linfoblastica acuta recidivata associata alla sindrome di Down" ha proseguito Laetsh.

Sulla base dei risultati, i ricercatori prevedono una persistenza a lungo termine dei risultati e concludono che è giustificata un'ulteriore valutazione della terapia con tisagenlecleucel come alternativa al trapianto di cellule staminali in questa popolazione di pazienti.

Il lavoro presentato al congresso è un'analisi aggregata di otto pazienti con sindrome di Down e 90 non affetti dalla sindrome trattati per la leucemia linfoblastica acuta negli studi ELIANA ed ENSIGN, entrambi trial multicentrici di fase II, a braccio singolo, in cui si è valutato il trattamento con tisagenlecleucel in bambini e giovani adulti.

I pazienti con sindrome di Down avevano un'età mediana di 8 anni (range: 6-16) contro 12 anni (range: 3-25) per gli altri pazienti. La coorte con sindrome di Down era per lo più di sesso maschile (71,4%), aveva un alto carico tumorale e prima dell'arruolamento la conta mediana dei blasti nel midollo osseo era dell'80%. Sei pazienti in questa coorte erano stati classificati come CNS-1 al momento dell’arruolamento, il che significa assenza di malattia nel sistema nervoso centrale, e uno era stato classificato come CNS-2, cioè con coinvolgimento del SNC lieve. Tutti i pazienti avevano una leucemia linfoblastica acuta refrattaria e il tempo mediano trascorso dalla recidiva più recente all'infusione delle CAR T cells era di 3,1 mesi.

Tra i pazienti non affetti da sindrome di Down, il 50,5% era di sesso maschile e prima dell'arruolamento la conta mediana dei blasti nel midollo osseo era pari al 73%. La maggioranza (l’85,5%) era stata classificata come CNS-1 e il 12,2% come CNS-2. Quasi tutti (91,1%) avevano una malattia recidivata e i rimanenti avevano una leucemia linfoblastica acuta refrattaria primaria. Il tempo mediano trascorso dalla ricaduta più recente all'infusione delle CAR T cells era di 3,2 mesi.

Il giorno 15, un paziente con sindrome di Down è morto a causa di un’emorragia parenchimale intracranica associata a una coagulopatia in corso e non si è potuta valutare la risposta.
Due pazienti (il 28,6%) con sindrome di Down avevano fatto in precedenza un trapianto di cellule staminali contro 48 pazienti (il 53,3%) senza sindrome di Down.

Entro il giorno 28 dopo l'infusione sei pazienti su sette (l’85,7%) con sindrome di Down hanno mostrato una remissione completa o una remissione completa con recupero ematologico incompleto. Tutti i pazienti che hanno risposto al trattamento avevano una malattia minima residua nel midollo osseo misurata con la citometria a flusso multiparametrica.

Tutti i pazienti di entrambi i gruppi hanno manifestato eventi avversi in un qualunque momento post-infusione. Laetsch ha riferito che l'incidenza e la gravità degli eventi avversi sono state simili nei due gruppi e sono diminuite dopo 8 settimane. Fino alla settimana 8, la percentuale di eventi avversi di qualsiasi grado è stata del 100% nella coorte di pazienti con sindrome di Down e del 97,8% nella coorte senza sindrome di Down. Dopo 8 settimane, tale percentuale è scesa rispettivamente all'83,3% e 82,4%.

La frequenza degli eventi avversi di grado 3/4 è risultata simile nei due gruppi fino alla settimana 8 (85,7% contro 82,2%), dopodiché è scesa al 66,7% nel gruppo con sindrome di Down e 39,2% in quello senza sindrome di Down.
"Gli effetti collaterali di questa terapia sono risultati molto simili nei pazienti con sindrome di Down e in quelli senza sindrome di Down, in termini di sindrome da rilascio di citochine, l'incidenza della tossicità neurologica e incidenza di infezioni" ha affermato Laetsch. "Anche analizzando nello specifico i pazienti con sindrome da rilascio di citochine, l'incidenza della sindrome da rilascio di citochine grave è risultata simile nei due gruppi".

La frequenza della sindrome da rilascio di citochine di grado 3/4 è risultata del 42,9% nel gruppo con sindrome di Down contro 44,4% nel gruppo senza sindrome di Down.
Gli autori hanno anche caratterizzato l'esposizione a tisagenlecleucel in entrambi i gruppi per valutare la relazione tra espansione transgenica e sicurezza nei pazienti con sindrome di Down, scoprendo che l'esposizione e il tempo per raggiungere la massima concentrazione di tisagenilecleucel nel sangue periferico sono risultati comparabili tra i due gruppi.

Laetsch ha poi riferito che lo studio è tuttora in corso e non sono ancora disponibili i dati sulla durata della risposta.
Tisagenlecleucel è stato approvato nell’agosto scorso dalla Food and Drug Administration per i il trattamento dei pazienti fino a 25 anni di età con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B refrattaria o in seconda o successiva ricaduta.

Inoltre, nel maggio scorso l’agenzia Usa gli ha concesso un ampliamento delle indicazioni, includendo il trattamento di pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B recidivato/refrattario – comprendente il linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma a cellule B di alto grado e il linfoma diffuso a grandi cellule B derivante da un linfoma follicolare – dopo due o più linee di terapia sistemica.

T. Laetsch, et al. Tisagenlecleucel (CTL019) therapy appears safe and effective in pediatric patients with down syndrome with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. ASPHO 2018; poster 703.