Tivozanib, un antiangiogensi sperimentale che agisce contro tutte e tre le forme del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), è risultato superiore al collaudato sorafenib nel trattamento del carcinoma a cellule renali (CCR) in fase avanzata nello studio TIVO-1, migliorando sia la sopravvivenza sia la risposta. Il trial sarà presentato a breve in occasione del congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), in programma a Chicago, e i suoi risultati saranno la base per il deposito del dossier  registrativo del farmaco, previsto nel corso del 2012.

Sviluppato da Astellas in collaborazione con la biotech americana Aveo Pharmaceuticals, tivozanib è attualmente in sperimentazione, oltre che nel CCR, anche nel tumore al seno e in quello del colon retto.

TIVO-1 è uno studio multicentrico di fase III, randomizzato e in aperto, che ha coinvolto 517 pazienti con CCR in fase avanzata, già sottoposti a nefrectomia e non trattati in precedenza con farmaci anti-VEGF o anti-mTOR. È il primo trial ad aver confrontato un farmaco in fase registrativa con uno già approvato per la terapia di prima linea del CCR.

Dal testa a testa emerge che tivozanib ha aumentato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS, endpoint primario dello studio) rispetto al confronto: 11,9 mesi contro 9,1 (P = 0,042). Nella popolazione di pazienti naive al trattamento, che rappresentava il 70% del campione, la PFS con tivozanib è risultata ancora superiore: 12,7 mesi contro 9,1 con sorafenib (P = 0.037).
Inoltre, la percentuale di risposte obiettive con il nuovo anti-VEGF è stata del 33% contro il 23% con sorafenib (P = 0,014).
Non sono ancora disponibili, invece, i dati relativi alla sopravvivenza globale.

Come accade con altri inibitori dell'angiogenesi, l'effetto collaterale più comune con tivozanib è stata l'ipertensione, la cui incidenza complessiva è stata del 46% e quella di grado 3 o 4 del 26%, entrambe leggermente superiori a quelle con registrate con sorafenib (rispettivamente 36% e 18%).

Tivozanib , oltre a inibire i tre sottotipi 1, 2 e 3 del recettore del VEGF, agisce anche contro anche il fattore di crescita piastrinico (PDGF) beta e il recettore cKIT, anch’esso promotore della crescita tumorale.

Se approvato (come probabile), una volta in commercio il nuovo anti-VEGF dovrà competere con sorafenib e pazopanib, ma soprattutto con sunitinib, attualmente il farmaco più prescritto per questa indicazione. A fare la differenza tra i vari agenti saranno non solo l’efficacia, ma anche la tollerabilità.

Per esempio, in trial simili, anche con sunitinib si è ottenuta una PFS pari a 11 mesi. Invece, uno dei problemi dei farmaci già disponibili è la tossicità cronica, che si manifesta con affaticamento e tossicità cutanea In questo senso tivozanib, grazie alla sua elevata selettività, dovrebbe essere meglio tollerato e lo studio TIVO-1 sembra dare segnali positivi in questa direzione.

Infatti, sebbene l’ipertensione sia stata più comune con il nuovo anti-VEGF, la sindrome mano-piede e la diarrea lo sono state di meno. L’incidenza della sindrome mano-piede di qualunque grado è stata infatti del 13% con tivozanib contro 54% con sorafenib, mentre quella della stessa tossicità di grado 3 o superiore è stata del 2% contro 17%. La diarrea di qualunque grado, invece, si è verificata nel 22% dei pazienti trattati con il farmaco sperimentale contro il 32% di quelli del gruppo sorafenib, mentre la diarrea di grado 3 o superiore ha avuto un’incidenza rispettivamente del 2% contro il 6%.

L’affaticamento e la neutropenia hanno mostrato una frequenza simile nei due gruppi e i casi gravi sono stati rari. L’incidenza dell’affaticamento lieve-moderato è stata di circa il 12% e quella della neutropenia di grado 1-2 inferiore al 10%.

Motzer R, et al. Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with advanced renal cell carcinoma: results from a phase III randomized, open-label, multicenter trial. ASCO 2012; Abstract 4501.
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