Oncologia-Ematologia

Tocilizumab efficace per ridurre impatto della sindrome da rilascio delle citochine associata a CAR-T cell

La terapia preventiva con l'anti IL-6 tocilizumab riduce di circa la metà il rischio di sviluppare la sindrome da rilascio di citochine o sindrome da citochine (CRS) nei pazienti ad alto rischio sottoposti alla terapia anticancro con le CAR-T cell. E' quanto mostrato da uno studio prospettico di coorte presentato in occasione del Transplantation and Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR (TCTM).

La terapia preventiva con l’anti IL-6 tocilizumab riduce di circa la metà il rischio di sviluppare la sindrome da rilascio di citochine o sindrome da citochine (CRS) nei pazienti ad alto rischio sottoposti alla terapia anticancro con le CAR-T cell. E’ quanto mostrato da uno studio prospettico di coorte presentato in occasione del Transplantation and Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR (TCTM).

Di questo farmaco si sta parlando moltissimo in questi giorni per il suo utilizzo sperimentale per la terapia delle polmoniti da Covid-19 che si basa sugli stessi presupposti dell’impiego come coadiuvante della terapia con CAR-T cell.

La sindrome da citochine si verifica a seguito della proliferazione delle cellule T, che porta a livelli elevati di citochine, tra cui IL-1, IL-10 e interferone-γ e, successivamente, a un'infiammazione sistemica. Tocilizumab è stato approvato dall’FDA per il trattamento della CRS grave, ma non per la prevenzione della malattia.

“Nello studio, la CRS di grado 4 si è verificata in quattro dei 15 pazienti pediatrici con leucemia ad alto rischio che avevano ricevuto l'inibitore dell'interleuchina 6 prima dell'infusione della terapia con CAR-T cell, rispetto a 13 di 26 pazienti sottoposti a una gestione convenzionale della sindrome. La durata della CRS, indipendentemente dal grado di malattia, era più breve nei pazienti che avevano ricevuto tocilizumab come terapia preventiva”, ha spiegato Regina M. Myers del Children's Hospital di Philadelphia. “Il farmaco non ha influito negativamente sulla sicurezza o sull'efficacia clinica della terapia con le CAR-T cell”, ha aggiunto l’esperta.

La terapia a base di CAR T-cell, tisagenlecleucel, ha dimostrato una potente attività antitumorale nella leucemia linfoblastica acuta pediatrica delle cellule B, ma il trattamento è associato a diverse tossicità, tra cui la CRS è la più grave.

Studi precedenti hanno dimostrato che i pazienti con un tumore ad alto rischio prima dell'infusione delle CAR-T cell hanno una elevata probabilità di sviluppare CRS. Questa osservazione ha dato il via agli studi condotti per valutare l'efficacia di tocilizumab come terapia preventiva per diminuire l'incidenza di CRS di grado 4 nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti trattati con tisagenlecleucel.

I ricercatori hanno condotto uno studio pilota su tocilizumab come terapia preventiva adattata al rischio, somministrata dopo l'infusione di tisagenlecleucel. Il trattamento è stato limitato ai pazienti che avevano un elevato carico tumorale prima dell'infusione delle CAR-T cell. I pazienti con basso carico tumorale hanno ricevuto una gestione standard della CRS.

Per confrontare la strategia preventiva, gli sperimentatori hanno utilizzato i dati di pazienti arruolati in uno studio precedente di fase I su tisagenlecleucel. Lo studio di fase I comprendeva 26 pazienti che avevano un elevato carico tumorale prima del trattamento con tisagenlecleucel e che avevano ricevuto una gestione standard della CRS.

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che sviluppavano una CRS grave (grado 4). I dati hanno mostrato che il 26,7% del gruppo tocilizumab ha sviluppato un CRS di grado 4 rispetto al 50% della coorte storica. L'incidenza della CRS di grado 3/4 è stata simile tra i gruppi (60% vs 76,9%). Tutti i pazienti di entrambe le coorti hanno sviluppato una CRS di grado ≥2, che ha avuto una durata mediana di 8 giorni nel gruppo tocilizumab, contro 10 giorni della coorte storica (P=0,092).

Tocilizumab e il gruppo di confronto hanno avuto tassi simili di ricoveri in terapia intensiva, uso di ventilazione meccanica, di farmaci vasoattivi e la necessità di una terapia renale sostitutiva. I due gruppi avevano anche un rischio di mortalità simile per due diverse scale di valutazione.

Circa un terzo dei pazienti in entrambi i gruppi ha ricevuto corticosteroidi. Un paziente del gruppo assegnato a tocilizumab e due del gruppo di confronto hanno ricevuto ulteriori farmaci per la CRS. La metà dei pazienti di entrambi i gruppi ha sviluppato una neurotossicità di grado ≥2, compreso un caso di neurotossicità di grado 4.

La percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta completa al giorno 28 era praticamente identica: 87% nel gruppo tocilizumab e 85% nel gruppo di confronto. Inoltre, tocilizumab non ha influito in modo significativo sulla persistenza delle CAR-T cell, rispetto al gruppo a basso carico tumorale che ha ricevuto una gestione standard della CRS.

Myers RM, et al "Risk-adapted preemptive tocilizumab decreases severe cytokine release syndrome after CTL019 CD19-targeted chimeric antigen receptor T-cell therapy for pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia" TCTM 2020. Abstract 49.