Million Women Study (MWS) sotto accusa. Lo storico studio osservazionale inglese che, insieme con il Women's Health Initiative (WHI), aveva sollevato l’allarme circa il legame tra utilizzo della terapia ormonale sostitutiva (Tos) e cancro al seno, è messo oggi pesantemente in discussione da un gruppo internazionale di epidemiologi dalle pagine del Journal of Family Planning and Reproductive Healthcare, con un articolo in cui si sostiene che il lavoro è viziato da difetti metodologici.

In particolare, secondo Samuel Shapiro, dell’Università di Cape Town in Sud Africa, e collaboratori, il MWS non soddisfa adeguatamente diversi criteri di causalità, tra i quali bias di informazione, bias di rilevazione e plausibilità biologica, e quindi non può essere utilizzato per concludere che la Tos provoca il tumore al seno.

Ciò non significa che la Tos non faccia aumentare il rischio di cancro al seno; è possibile - sottolineano gli autori - ma non è il MWS a dimostrare che lo fa.

Ma non tutti la pensano così e una tesi di questo genere è destinata, inevitabilmente, a scatenare il dibattito. Diversi esperti non coinvolti nello studio, hanno sottolineato che, pur essendo ben consapevoli dei limiti degli studi osservazionali, come il MWS, finora la totalità delle evidenze ha dimostrato una forte associazione tra la Tos e il cancro al seno.

Per esempio Kathy Helzlsouer, direttrice del centro di prevenzione e di ricerca del Mercy Medical Center di Baltimora ha dichiarato che d’ora in avanti non darà raccomandazioni e consigli diversi alle sue pazienti sulla base dell’analisi appena pubblicata, visto che gli studi da cui emerge un aumento del rischio di tumore alla mammella connesso alla Tos sono più d’uno, tra cui un trial randomizzato.

Il MWS è solo l’ultimo di una serie di tre lavori passati sotto la lente di ingrandimento da parte di Shapiro e dei suoi collaboratori. Gli altri già analizzati sono il WHI, e lo studio CR (Collaborative reanalysis), che insieme con il MWS avevano sostenuto l’esistenza di un nesso causale tra la Tos, in particolare quella combinata estro-progestinica con cancro al seno. Anche per il WHI e il CR il verdetto è stato analogo: condanna per insufficienza di prove; in altre parole, secondo Shapiro e gli altri epidemiologi i due studi non soddisfano i criteri necessari per poter stabilire una causalità tra i due fenomeni.

Nell’analisi appena pubblicata, il gruppo di epidemiologi ha valutato se le evidenze scaturite dal MWS fossero coerenti con i principi generalmente accettati di causalità: ordine temporale, bias di informazione, bias di rilevazione, fattori di confondimento, stabilità statistica, coerenza interna, coerenza esterna e plausibilità biologica.

Il MWS ha arruolato tra il 1996 e i 2001 ben 1.084.110 donne inglesi di età compresa tra 50 e 64 anni, sottoposte ogni 3 anni alla mammografia, delle quali sono stati raccolti i dati relativi all’uso della Tos e altre informazioni personali; le partecipanti sono state poi seguite mediante questionari per controllare l’incidenza del tumore alla mammella e la mortalità ad esso connessa.

I risultati delle analisi sono stati pubblicati nel 2003, nel 2004, nel 2006 e nel 2011, e tutte le volte hanno evidenziato un aumento significativo del rischio di cancro al seno connesso all'uso della Tos combinata estroprogestinica.

Secondo Shapiro e collaboratori il MWS è manchevole su quasi tutti i criteri accettati per stabilire un legame causa-effetto tra due fenomeni. Per esempio, tra i criteri di esclusione non c’era il fatto di avere già un tumore al seno al momento dell’arruolamento né si è considerato che le utilizzatrici della Tos che sospettavano di avere il cancro erano più propense a scegliere di partecipare allo studio, entrambi fattori potenzialmente responsabili di un aumento del numero di casi di tumore in questo gruppo.

Bias di rilevazione potrebbero anche essere stati presenti durante il follow-up, in quanto alle donne che prendevano la Tos si consigliava di fare la mammografia più spesso rispetto alle altre. In più, siccome la Tos riduce la sensibilità della mammografia, è possibile che le mammografie delle utilizzatrici  possono essere state valutate con maggiore attenzione.

Contestata anche la plausibililità biologica: il tempo medio trascorso dall’arruolamento al rilevamento del cancro al seno tra le utilizzatrici della Tos è stato di 1,2-1,7 anni e la probabilità di avere un tumore fatale è risultata superiore del 22% in questo gruppo. Dati non plausibili, secondo Shapiro e collaboratori, visto che ci vogliono in media 10 anni perché questi tumori possano svilupparsi in una massa con un diametro di 1 cm.

"Il nome 'Million Women Study' implica un’autorità che non lascia spazio a critiche o confutazioni" si legge nel lavoro. "Ma l’ampiezza del campione da sola non è garanzia di affidabilità dei risultati. Se le evidenze portate non sono affidabili, l’unico effetto della numerosità sarebbe quelli di conferire un’autorità statistica spuria a risultati dubbi”.

Tuttavia, il lavoro appena pubblicato è stato finora accolto, se non con scetticismo, quanto meno con una certa freddezza. Nessuno tra gli esperti che hanno commentato il lavoro si è detto preoccupato per le conclusioni proposte e tutti hanno invece sottolineato il trend di calo dell’incidenza del cancro al seno osservato negli ultimi anni, in coincidenza con la diminuzione dell'uso della Tos estroprogestinica da parte delle donne in post-menopausa.

Inoltre, è stato fatto notare che lo studio chiave a cui tutti fanno riferimento su questa materia è il WHI, cioè uno studio controllato e randomizzato, e non osservazionale come il MWS, con quel che ne consegue in termini di forza delle evidenze. Ma è pur vero che anche il WHI è passato sotto le forche caudine di Shapiro e collaboratori, senza uscirne indenne. Come andrà a finire?

S. Shapiro, et al. Does hormone replacement therapy cause breast cancer? An application of causal principles to three studies. Part 4: The Million Women Study. J Fam Plann Reprod Health Care 2012. DOI: 1136/jfprhc-2011-100229.
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