Trapianti, micofenolato mofetile può aumentare il rischio di linfoma primitivo del sistema nervoso centrale

Nei pazienti che sono stati sottoposti a un trapianto di organi solidi, l'immunosoppressore micofenolato mofetile potrebbe essere collegato a un aumentato del rischio di linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (SNC). A suggerirlo è un nuovo studio pubblicati di recente sulla rivista Oncotarget.

Nei pazienti che sono stati sottoposti a un trapianto di organi solidi, l’immunosoppressore micofenolato mofetile potrebbe essere collegato a un aumentato del rischio di linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (SNC). A suggerirlo è un nuovo studio pubblicati di recente sulla rivista Oncotarget.

Tuttavia, nello stesso studio, gli autori hanno scoperto che gli inibitori della calcineurina (tra cui la ciclosporina e il tacrolimus), sia da soli sia in combinazione con micofenolato mofetile, sembrano essere protettivi contro il linfoma del SNC.

Gli autori hanno identificato 174 casi di malattia linfoproliferativa post-trapianto, verificatisi nell’arco di  28 anni presso il Johns Hopkins Hospital di Baltimora, nel Maryland. Di questi, 29 coinvolgevano il SNC

Anche se tra il 1986 e il 1997 non è stato nessun diagnosticato nessun caso di linfoma primitivo del SNC presso il centro, questi linfomi hanno rappresentato il 37% di tutti i casi di malattia linfoproliferativa post-trapianto diagnosticati dal 2011 al 2014. Il linfoma primitivo del SNC è risultato associato più frequentemente al trapianto di rene rispetto ad altri tipi di trapianto di organo solido, al virus di Epstein-Barr, a una morfologia delle cellule B di grosse dimensioni e all’uso di micofenolato mofetile rispetto alla malattia linfoproliferativa post-trapianto senza coinvolgimento del SNC.

"Il nostro studio è il primo a descrivere l'associazione tra malattia linfoproliferativa post-trapianto del SNC con micofenolato mofetile e, al contrario, un ruolo protettivo per gli inibitori della calcineurina" ha detto Genevieve Crane, del Johns Hopkins Hospital, in un’intervista. "Si è trovato un aumento del rischio di malattia linfoproliferativa post-trapianto del SNC associato a micofenolato, ma non è chiaro a quale aspetto di questo del regime potrebbe essere associato o come potrebbe essere affrontato" ha aggiunto la ricercatrice.

"Dato che gli outcome con questo regime appaiono altrimenti abbastanza favorevoli, la nostra scoperta che gli inibitori della calcineurina hanno un effetto protettivo nei confronti di questa temibile complicanza potrebbe essere molto utile" ha proseguito la Crane.

Tuttavia, probabilmente questi risultati non avranno un effetto marcato sulla scelta del regime di trattamento per i pazienti sottoposti a trapianto. I fattori coinvolti nella scelta relativa ai singoli regimi di trapianto sono complessi; tra questi figurano il rischio di rigetto, le infezioni opportunistiche, i danni all’organo trapiantato indotti dagli stessi farmaci o da altri tipi di tossicità che possono variare da paziente a paziente, ha spiegato la Crane.

"Data l’incidenza relativamente bassa della malattia linfoproliferativa post-trapianto, la nostra scoperta non sarà un fattore determinante nel processo decisionale. Tuttavia, stanno diventando sempre più diffusi nuovi regimi privi di inibitori della calcineurina" ha proseguito l’autrice.

Pertanto, è probabile che l'aumento osservato dell'incidenza della malattia linfoproliferativa post-trapianto
del SNC sia probabilmente dovuto non solo alla’mmunosoppressione esercitata dal micofenolato mofetile, ma anche a un calo dell'uso degli inibitori della calcineurina, visto il loro effetto protettivo.

"Una prospettiva interessante è che si potrebbero utilizzare dosi più basse di inibitori della calcineurina per proteggere i pazienti dalla malattia a livello del SNC, vista l’idrofobicità di questi farmaci e la loro distribuzione cerebrale. In teoria, questa combinazione potrebbe evitare le tossicità sistemica, specie quella renale, proteggendo nel contempo il cervello. Speriamo che i nostri risultati diano l’impulso a ulteriori studi in cui si valuti quest’aspetto” ha affermato la Crane.

La malattia linfoproliferativa post-trapianto è una complicanza ben nota dei trapianti di organi solidi, e sia il tipo sia il livello di immunosoppressione sono associati a un rischio di sviluppare la malattia linfoproliferativa. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale nella malattia linfoproliferativa post-trapianto, tuttavia, è relativamente raro e interessa circa il 10-15% dei casi, spiegano la Crane e i colleghi nell’introduzione.

Per arrivare alle loro conclusioni, i ricercatori della Johns Hopkins hanno effettuato una revisione retrospettiva di tutti i casi di malattia linfoproliferativa post-trapianto diagnosticati presso il loro centro negli ultimi tre decenni. Inoltre, hanno analizzato i dati a disposizione del pubblico raccolti dallo United Network for Organ Sharing (UNOS) e dall’Organ Procurement and Transplant Network (OPTN).

La percentuale di casi di linfoma primitivo del SNC diagnosticati nel periodo 2005-2014 è risultata 4,4 volte superiore rispetto al periodo 1995-2004 (P <0,0001).

Rispetto ai pazienti che hanno sviluppato una malattia linfoproliferativa post-trapianto senza coinvolgimento del SNC, quelli con coinvolgimento cerebrale avevano maggiori probabilità di essere stati in trattamento con micofenolato mofetile rispetto a quelli senza coinvolgimento del SNC (15 su 16 contro 37 su 102) l’anno precedente la diagnosi o al momento della diagnosi (OR 41; IC al 95% 5,3-324; P < 0,001).

Al contrario, nei pazienti trattati con regimi contenenti inibitori della calcineurina, l'incidenza della malattia linfoproliferativa post-trapianto è risultata significativamente più bassa; infatti, ha rappresentato il 66,7% dei casi di malattia linfoproliferativa post-trapianto sviluppatasi nei  pazienti trattati con micofenolato mofetile, ma non inibitori della calcineurina, contro a solo il 1,7% di quelli diagnosticati nei pazienti trattati con inibitori della calcineurina, ma non con micofenolato mofetile.

Rispetto ai pazienti trattati con soli inibitori della calcineurina, questa differenza si traduce nei pazienti trattati con micofenolato mofetile in un rischio 118 volte superiore di sviluppare un linfoma primitivo del SNC anziché una malattia linfoproliferativa post-trapianto senza coinvolgimento cerebrale (IC a 95% 8,7-1597; P < 0,001).

I pazienti trattati con entrambe le tipologie di farmaci hanno mostrato un rischio intermedio di sviluppare la un linfoma primitivo del SNC, 18 volte maggiore rischio rispetto a quello dei pazienti trattati con i soli inibitori della calcineurina (IC al 95% 2,3-150; P < 0,01), a suggerire che gli inibitori della calcineurina potrebbero conferire un effetto protettivo parziale.

Gli autori hanno condotto anche una seconda analisi utilizzando il database più ampio UNOS-OPTN STAR che comprendeva 6966 casi di malattia linfoproliferativa post-trapianto, di cui 4569 con dati disponibili sugli immunospppressori utilizzati. L'analisi multivariata di questi dati ha confermato che l'uso di micofenolato mofetile senza inibitori della calcineurina è associato in modo indipendente al rischio di sviluppare una malattia linfoproliferativa post-trapianto con coinvolgimento cerebrale.

Un linfoma primitivo del SNC si è verificato nell’11,4% dei casi di malattia linfoproliferativa post-trapianto sviluppatasi in pazienti trattati con micofenolato mofetile, ma senza inibitori della calcineurina. Tuttavia, il linfoma primitivo del SNC si è sviluppato solo nello 0,53% dei casi di malattia linfoproliferativa post-trapianto insorta nei pazienti trattati con inibitori della calcineurina senza micofenolato mofetile.

Attualmente, non sembra esserci un modo di identificare i pazienti che possono essere a rischio più alto di malattia linfoproliferativa post-trapianto con coinvolgimento cerebrale. "Nel complesso, non abbiamo identificato differenze sostanziali in termini di caratteristiche demografiche dei pazienti tra coloro che hanno sviluppato un linfoma primario del SNC e i soggetti con una malattia senza coinvolgimento cerebrale" ha detto la Crane.

L’autrice ha anche sottolineato che il linfoma primitivo del SNC è estremamente raro nei bambini e che i pazienti sottoposti a trapianto di rene sono risultati a rischio più alto rispetto ai destinatari di trapianto di un organo solido diverso, indipendentemente dal regime immunosoppressivo utilizzato.

"Servirebbe ora uno studio più ampio per individuare ulteriori fattori di rischio nella popolazione dei pazienti adulti trapiantati di rene e tale sarebbe estremamente utile per personalizzare ulteriormente i regimi di trattamento al fine di ottimizzare gli outcome" ha aggiunto l’autrice.