Trapianto allogenico di staminali, letermovir efficace come profilassi per il citomegalovirus nei pazienti ad alto rischio

Letermovir si è dimostrato molto efficace in un trial randomizzato di fase III nel prevenire l'infezione da citomegalovirus (CMV) nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule ematopoietiche che erano CMV-sieropositivi al momento del trapianto. Inoltre, il farmaco è stato nel complesso ben tollerato e gli effetti collaterali per la maggior parte sono risultati comparabili con quelli riscontrati nei pazienti trattati con un placebo.

Letermovir si è dimostrato molto efficace in un trial randomizzato di fase III nel prevenire l'infezione da citomegalovirus (CMV) nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule ematopoietiche che erano CMV-sieropositivi al momento del trapianto. Inoltre, il farmaco è stato nel complesso ben tollerato e gli effetti collaterali per la maggior parte sono risultati comparabili con quelli riscontrati nei pazienti trattati con un placebo.

I risultati dello studio, secondo gli autori di importanza fondamentale, sono stati da poco presentati a Orlando ai Bone Marrow Transplant Tandem Meetings, organizzati congiuntamente dall’American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) e dal Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR).
Il CMV è una complicanza comune del trapianto di cellule staminali emopoietiche, da almeno un decennio al centro di ricerche volte a individuare un farmaco non gravato da eccessivi effetti collaterali ed efficace nella prevenzione di quest’infezione molto temibile nei trapiantati, ha spiegato Francisco Marty, del Dana-Farber Cancer Institute e del Brigham and Women 's Hospital di Boston.

"Le persone che sono CMV-sieropositive al momento del trapianto vanno peggio di quelle che sono CMV-sieronegativi " ha detto il professore. "Quindi, ci siamo chiesti se questi pazienti possano avere outcome migliori fornendo loro una profilassi antivirale primaria sicura ed efficace. A questa domanda hanno cercato di rispondere gli studi condotti negli ultimi 10 anni con maribavir, brincidofovir e letermovir".

Nel trial presentato a Orlando, Marty e i colleghi hanno confrontato letermovir con un placebo per la prevenzione dell’infezione da CMV clinicamente significativa in pazienti CMV-sieropositivi (che avevano contratto in precedenza un’infezione da CMV) di almeno 18 anni sottoposti al trapianto allogenico e che avevano livelli plasmatici non rilevabili di DNA del CMV entro 5 giorni dalla randomizzazione.

Tra il giugno 2014 e il marzo 2016, i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 2: 1 al trattamento con letermovir 480 mg al giorno - o 240 mg al giorno se prendevano la ciclosporina - o un placebo per via orale o endovenosa per 14 settimane dopo il trapianto.

Marty e i colleghi hanno valutato i pazienti ogni settimana per le prime 14 settimane, due volte alla settimana fino alla settimana 24 e poi ogni 2 mesi fino alla settimana 48. Coloro che hanno sviluppato un’infezione da CMV clinicamente significativa sono stati tolti dallo studio e trattati per l'infezione.

Tra i 565 partecipanti, il 31% era ad alto rischio di infezione da CMV, il 50% era stato sottoposto a un condizionamento mieloablativo e il 35% era stato trattato con globulina anti-timociti (ATG) di coniglio. I pazienti hanno iniziato lo studio una mediana di 9 giorni dopo il trapianto, e solo il 37% è stato trapiantato prima dell'inizio del trattamento.

Tra 495 soggetti trattati che avevano il DNA del CMV non rilevabile al momento della randomizzazione, il 61% dei pazienti trattati con il placebo aveva sviluppato una CMV clinicamente significativa alla settimana 24, tale da richiedere un trattamento o da abbandonare lo studio; per contro, solo il 38% di quelli trattati con letermovir aveva sviluppato un’infezione da CMV o aveva dovuto abbandonare il trial (differenza aggiustata fra i due trattamenti pari a -23,5%; IC al 95% da -32,5 a -14,6; P < 0,0001).

Peraltro, il trattamento con letermovir ha offerto un beneficio anche in termini di sopravvivenza. Infatti, la mortalità per qualsiasi causa a 24 settimane è risultata del 10% nel braccio trattato con letermovir a fronte di un 15% nel braccio trattato con il placebo.

Nei soggetti trattati con il farmaco sperimentale non si sono manifestati effetti indesiderati particolari. Gli eventi avversi più comuni in ogni braccio sono stati la malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD), la diarrea e la nausea.

Il 71% dei pazienti ha completato 100 giorni di trattamento, una percentuale, ha sottolineato Marty, molto alta in questa popolazione.
Per il clinico, la cosa importante è che è il farmaco è risultato molto efficace nel prevenire la riattivazione del CMV o la malattia da CMV durante il trattamento e che il beneficio si è mantenuto fino a 24 settimane" ha detto Marty. "Non solo abbiamo prevenuto la riattivazione del CMV e la malattia da CMV, ma abbiamo anche registrato una mortalità più bassa nelle persone trattate con letermovir rispetto a quelle trattate con il placebo".

Gerhard Carl Hildebrandt, dello University of Kentucky Markey Cancer Center, ha definito la riduzione del 37,7%dell’incidenza dell’infezione da CMV clinicamente significativa a 24 settimane dal trapianto ottenuta nello studio “impressionante”, il che fa di letermovir un “approccio nuovo e promettente per la prevenzione di questo annoso problema nei pazienti sottoposti a un trapianto allogenico”.

Per quanto riguarda la sicurezza, l’esperto ha sottolineato che tra gli effetti collaterali comuni il vomito e l’aumento dell’ALT richiedono più attenzione vista la possibile sovrapposizione con la presentazione della GVHD.

“È interessante notare che, sebbene la riattivazione del CMV in alcuni studi sia risultata associata a un aumento del rischio di sviluppare GVHD, nello studio di Marty e i colleghi non si è registrata alcuna differenza tra i due gruppi in termini di GVHD” ha osservato il professore.

Inoltre, ha commentato Hildebrandt, servono ora ulteriori analisi sono per indagare se alcuni sottogruppi di pazienti possono trarre maggiore beneficio dal trattamento con preventiva con letermovir rispetto ad altri (per esempio, quelli trattati con ATG).

“Vista l’attuale assenza di opzioni che permettano di affrontare in modo efficace questa sfida cruciale della prevenzione dell’infezione da CMV nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico, i risultati di questo studio sono promettenti e vale sicuramente la pena di valutare ulteriormente se letermovir rappresenta una vera e propria svolta in questo senso” ha concluso l’esperto.

Dal punto di vista regolatorio, letermovir ha ricevuto la designazione di farmaco orfano in Europa, Giappone e Stati Uniti per la prevenzione dell’infezione e della malattia da CMV nelle popolazioni a rischio; inoltre, la Food and drug administration (Fda) gli ha concesso la fast-track designation, cioè un iter regolatorio accelerato.
Al congresso, Marty ha riferito che i ricercatori stanno finendo alcune delle analisi a 48 settimane e probabilmente presenteranno i dati all’Fda entro la fine dell'anno.

Alessandra Terzaghi
F.M. Marty, et al. A phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial of letermovir (LET) for prevention of cytomegalovirus (CMV) infection in adult CMV–seropositive recipients of allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT). BMT Tandem Meetings 2017.
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