Oncologia-Ematologia

Trastuzumab deruxtecan promettente nel tumore del polmone con HER2 mutato

In un recente studio di fase 1 pubblicato su Cancer Discovery, un nuovo coniugato anticorpo-farmaco sperimentale, trastuzumab deruxtecan (T-DXd), ha mostrato un'attività promettente in una coorte di pazienti con diversi tipi di tumori solidi fortemente pretrattati, diversi da quello mammario e gastrico e caratterizzati dal fatto di esprimere il recettore HER2 o di presentare HER2 mutato.

In un recente studio di fase 1 pubblicato su Cancer Discovery, un nuovo coniugato anticorpo-farmaco sperimentale, trastuzumab deruxtecan (T-DXd), ha mostrato un'attività promettente in una coorte di pazienti con diversi tipi di tumori solidi fortemente pretrattati, diversi da quello mammario e gastrico e caratterizzati dal fatto di esprimere il recettore HER2 o di presentare HER2 mutato.

Il nuovo agente ha mostrato un'attività antitumorale particolarmente promettente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con HER2-mutato.

Gli autori hanno identificato la penumopatia interstiziale come evento avverso importante e potenzialmente grave che richiede un attento monitoraggio e un pronto intervento, ma i risultati di efficacia, scrivono, giustificano un ulteriore sviluppo di T-DXd in questa popolazione di pazienti.

«I farmaci mirati contro HER2 si sono dimostrati efficaci nei pazienti con carcinoma mammario e gastrico; tuttavia, non sono disponibili terapie dirette contro HER2 approvate per i pazienti con altre neoplasie che sovraesprimono HER2 o con HER2 mutato» ha affermato in un comunicato stampa l’autore senior dello studio, Bob Li, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. «Le terapie convenzionali per questi altri tumori caratterizzati da un’iperespressione di HER2 tendono ad avere un'efficacia limitata ed effetti collaterali notevoli. Per questi pazienti, quindi, c’è urgente bisogno di ulteriori opzioni di trattamento».

Lo studio
Lo studio ha coinvolto in tutto 60 pazienti con tumori solidi diversi da quello mammario o gastrico, esprimenti HER2 (IHC ≥1+) e/o con HER2 mutato: 20 con carcinoma del colon-retto, 18 con carcinoma polmonare non a piccole cellule e 22 con altri tipi di tumori, fra cui quello delle ghiandole salivari, oesaofageo, endometriale, del tratto biliare, del pancreas, delle cervice uterina e altri); in quest’ultimo gruppo di 22 pazienti sono stati inclusi anche due pazienti con carcinoma della mammella con HER2 mutato.

Dei 60 pazienti arruolati, 59 sono stati trattati con almeno una dose di T-DXd 6,4 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane.
Uno studio precedente di fase 1, di dose-escalation e di espansione, ha identificato questo dosaggio come dose massima tollerata senza tossicità dose-limitanti in pazienti con tumori mammari o gastrici HER2-positivi.

«In questo primo studio clinico sull'uomo nel quale T-DXd è valutato come trattamento per pazienti con tumori solidi avanzati, la dose pari a 6,4 mg/kg ha mostrato un’attività antitumorale preliminare incoraggiante, con un profilo di sicurezza accettabile in pazienti con tumori solidi che esprimono HER2 e/o con HER2 mutato, pesantemente pretrattati» scrivono i ricercatori.

Un paziente su tre altamente pretrattato
Al basale, tutti i pazienti avevano una malattia viscerale ed erano stati sottoposti a una mediana di tre precedenti regimi antitumorali; il 33,3% di essi era già stato sottoposto a non meno di cinque terapie. Di questi, 56 pazienti erano stati trattati in precedenza con la chemioterapia e 16 con l’immunoterapia.

Altri regimi antitumorali a cui erano già stati sottoposti i pazienti comprendevano farmaci target anti-HER2 (17 pazienti), terapia ormonale (3pazienti), inibitori del VEGF (28 pazienti), inibitori dell'EGFR (17 pazienti) e inibitori di ALK (un paziente). Inoltre, il 66,7% dei pazienti era stato sottoposto a un precedente intervento chirurgico per rimuovere il tumore e il 51,7% alla radioterapia.

I partecipanti avevano un’età mediana di 58 anni con una fascia d'età compresa tra 23 e 83 anni e poco più della metà (il 51,7%) erano donne. Inoltre, il trial ha arruolato 38 pazienti provenienti dal Giappone e 22dagli Stati Uniti.
Il tempo mediano intercorso fra la diagnosi iniziale e la somministrazione della prima dose di trastuzumab deruxtecan è risultato di 28,8 mesi (IQR 15,9-44,0).

Risposta particolarmente alta nel tumore al polmone con HER2 mutato
Il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato è risultato del 28,3% (17 pazienti su 60), mentre la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 7,2 mesi (IC al 95% 4,8-11,1) e la sopravvivenza globale (OS) mediana di 23,4 mesi (IC al 95% 15,6-NE).
Si sono osservate risposte confermate in sei tipi di tumore: il tumore polmonare non a piccole cellule, quello del colon-retto, quello delle ghiandole salivari e quello del tratto biliare esprimenti HER2, e il tumore polmonare non a piccole cellule e quello mammario con HER2 mutato.

Inoltre, l’80,4% dei pazienti ha mostrato una riduzione della massa tumorale rispetto al valore basale dopo 6 settimane di terapia.
Nel gruppo di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule con HER2 mutato, l’ORR è risultato nettamente superiore, 72,7% (8 pazienti su 11). Questi pazienti hanno ottenuto una riduzione del tumore più pronunciata rispetto ai dati storici dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule con HER2 mutato. Inoltre, il tasso di risposta completa è risultato del 55,6%, ma quasi tutti i pazienti di questo gruppo hanno ottenuto un controllo della malattia.
La PFS mediana è stata di 11,3 mesi (IC al 95% 8,1-14,3) e la durata mediana della risposta di 9,9 mesi.

Sicurezza accettabile
La sicurezza del trattamento è apparsa generalmente accettabile. La frequenza degli eventi avversi di qualunque grado manifestati durante il trattamento è apparsa simile per i diversi tipi di tumore e quelli più frequenti sono stati quelli ematologici e gastrointestinali.
Ogni paziente ha manifestato almeno un evento avverso durante il trattamento e i più comuni (con un’incidenza superiore al 50%) sono stati nausea, calo dell’appetito e vomito. Due eventi avversi manifestatisi durante il trattamento hanno avuto esito fatale.

Complessivamente, il 62,7% dei pazienti ha manifestato durante il trattamento eventi avversi di grado ≥3 tra cui anemia (15 pazienti), riduzione della conta dei neutrofili (12 pazienti), riduzione della conta piastrinica (9 pazienti), riduzione della conta dei globuli bianchi (11 pazienti), diminuzione dell'appetito (4 pazienti), aumento dell’aspartato aminotransferasi (3 pazienti), neutropenia febbrile (3 pazienti) e iponatriemia (3 pazienti).

Pneumopatia interstiziale da tenere sotto controllo
Cinque pazienti hanno dovuto sospendere il trattamento a causa della tossicità, in due casi a causa di una polmonite e in uno a pneumopatia interstiziale, una tossicità preoccupante segnalata nel carcinoma mammario HER2 positivo, l'indicazione per la quale trastuzumab deruxtecan ha ricevuto l'approvazione accelerata della Food and Drug Administration nel dicembre 2019.
Inoltre, il 23,7% dei pazienti ha richiesto una riduzione del dosaggio e il 37,3% un richiesto l'interruzione della somministrazione a causa di un evento avverso e sono stati segnalati cinque decessi correlati a eventi avversi manifestati durante il trattamento, uno dei quali risultato di un'insufficienza respiratoria causata dalla pneumopatia interstiziale.

«Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan è apparso coerente con quello osservato nelle coorti di pazienti con carcinoma mammario e gastrico di cui sono stati già riportate i risultati» ha affermato Li, aggiungendo che «la pneumopatia interstiziale è un importante evento avverso identificato che può essere grave, persino fatale, e quindi richiede un attento monitoraggio e un pronto intervento, nonché ulteriori studi per ridurre al minimo e imparare a gestire questo rischio».

I limiti dello studio
Li e i colleghi sottolineano nell’articolo che servono nuove opzioni di trattamento per i pazienti con tumori HER2-positivi al di là del carcinoma mammario o gastrico HER2 a causa della scarsa efficacia delle terapie convenzionali. Inoltre, aggiungono, occorrono ulteriori studi per valutare l'efficacia del trattamento nella popolazione di pazienti con carcinoma del colon-retto con iperespressione di HER2, viste le dimensioni ridotte del campione incluso nel loro studio.

Tra i limiti dello studio, scrivono i ricercatori, vi sono proprio la scarsa numerosità del campione e la natura non randomizzata dello studio, il che impone di considerare i risultati esplorativi e rende necessari studi più approfonditi. Inoltre, la selezione dei biomarcatori è stata eterogenea, il che si è tradotto in una mancanza di dati per l'intero spettro di mutazioni concomitanti e la loro risposta a T-DXd.
T-DXd è un coniugato anticorpo farmaco che combina un anticorpo diretto contro HER2 come trastuzumab con DXd, un inibitore citotossico della replicazione del DNA. L’anticorpo si lega alle cellule tumorali che esprimono HER2, mentre DXd viene quindi rilasciato nella cellula bersaglio, dove il suo effetto inibitorio sulla replicazione del DNA porta alla morte cellulare.

«T-DXd ha mostrato una promettente attività antitumorale con un profilo di sicurezza accettabile in pazienti con tumori solidi pesantemente pretrattati che esprimono HER2 o con HER2-mutato, in particolare quelli con carcinoma del polmone non a piccole cellule con HER2 mutato» scrivono i ricercatori. "Se i risultati di questo studio saranno replicati negli studi successivi, T-DXd potrebbe rappresentare un'opzione promettente per i pazienti con svariati di tumori che esprimono HER2 o con HER2 mutato, per i quali al momento non esistono terapie anti-HER2 approvate».

J. Tsurutani, et al. Targeting HER2 with Trastuzumab Deruxtecan: A Dose-Expansion, Phase I Study in Multiple Advanced Solid Tumors. Cancer Discovery; doi:10.1158/2159-8290.CD-19-1014.
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