Oncologia-Ematologia

Trastuzumab emtansine promettente anche in prima linea nel ca mammario metastatico HER2+

Una terapia di prima linea con trastuzumab emtansine (noto in precedenza come T-DM1) ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al trattamento standard con trastuzumab più docetaxel in un uno studio di fase II randomizzato e in aperto appena pubblicato online sul Journal of Clinical Oncology e condotto su un donne con carcinoma mammario metastatico positivo al recettore del fattore di crescita epidermico 2 (HER2). Inoltre, il trattamento con trastuzumab emtansine ha mostrato un profilo di sicurezza più favorevole rispetto al regime standard, che sembra tradursi in una migliore qualità di vita. 


Nel gruppo di pazienti trattate con trastuzumab emtansine, infatti, si è osservato un prolungamento della PFS di 5 mesi rispetto al gruppo di confronto, trattato con la terapia standard, e una riduzione del 41% del rischio di progressione della malattia.


Il farmaco è stato approvato poco meno di una mese fa dalla Food and Drug Administration come terapia di seconda linea per le pazienti con un carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, già trattate in precedenza con trastuzumab e un taxano, in combinazione o in monoterapia.


Lo studio pubblicato ora su Jco, a detta degli autori, è il primo ad aver valutato trastuzumab emtansine in prima linea in questa popolazione di pazienti e i suoi risultati ne dimostrano le potenzialità per migliorare gli outcome e ridurre i rischi in questo setting.


Il trial, randomizzato e in aperto, ha coinvolto 137 donne con un carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato recidivante HER2.positivo, trattate in rapporto 1:1 con trastuzumab più docetaxel o trastuzumab emtansine in prima linea fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile. Trastuzumab emtansine è stato somministrato alla dose di 3,6 mg/kg per via endovenosa (IV) una volta ogni 3 settimane, mentre nel gruppo di confronto si è somministrato un carico di trastuzumab da 8 mg/kg IV, seguiti da 6 mg/kg una volta ogni 3 settimane e docetaxel IV 75 mg/m2 o 100 mg / m2 (a discrezione dello sperimentatore) una volta ogni 3 settimane.


Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sicurezza, valutate dagli sperimentatori, mentre i principali endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di risposta obiettiva, la durata della risposta obiettiva, la percentuale di beneficio clinico e la qualità di vita.


Le pazienti nel braccio trastuzumab emtansine che hanno interrotto il trattamento a causa di tossicità inaccettabile hanno potuto continuare il trattamento con trastuzumab in monoterapia. Nel gruppo trastuzumab più docetaxel, se uno dei due agenti veniva sospeso prima della progressione della malattia, le pazienti potevano continuare a prendere l’altro una volta ogni 3 settimane. Se l'interruzione era dovuta alla progressione della malattia, le pazienti potevano passare, invece, al trattamento con trastuzumab emtansine.


La PFS mediana è stata di 14,2 mesi con trastuzumab emtansine contro 9,2 con trastuzumab più docetaxel ( hazard ratio 0,59; IC al 95% 0,36-0,97). Il follow-up è stato di circa 14 mesi in entrambi i bracci, mentre la percentuale di risposta obiettiva è stata rispettivamente del 64,2% (IC al 95% 51,8%-74,8%) e 58% (IC al 95% 45,5%-69,2%). È stata fatta anche un’analisi preliminare dell’OS che ha dato risultati simili nei due gruppi, con un follow-up di circa 23 mesi in entrambi.


Trastuzumab emtansine ha mostrato un profilo di sicurezza più favorevole rispetto alla terapia standard, con un minor numero di eventi avversi di grado ≥ 3 (46,4% contro 90,9%) un minor numero di eventi avversi tali da portare a un’interruzione della terapia (7,2% contro 40,9%) e meno eventi avversi gravi (20,3% contro 25,8%). La frequenza degli eventi avversi di grado 4 è stata rispettivamente del 5,8% contro 57,6%.


Gli autori fanno notare che il miglioramento della PFS osservato in questo studio con trastuzumab emtansine si è associato anche a una risposta più duratura, che potrebbe dipendere da una potenza maggiore legata al suo meccanismo d'azione unico, da una durata maggiore del trattamento – permessa dalla sua favorevole sicurezza e tollerabilità –, o entrambi.


Tra i limiti dello studio vi sono il fatto che fosse in aperto e che l’endpoint primario fosse valutato dagli sperimentatori, nonché l'immaturità dei dati sull’OS. Alla luce di questi e altri limiti, concludono i ricercatori, i risultati ottenuti devono essere considerati " generatori di ipotesi" e dovranno essere confermati dallo studio di fase III MARIANNE, un trial ancora in corso in cui si sta confrontando trastuzumab emtansine, in aggiunta o meno a pertuzumab, con la terapia standard (trastuzumab più un taxano) come trattamento di prima linea per il carcinoma mammario metastatico HER2-positivo.


S.A. Hurvitz, et al. Phase II Randomized Study of Trastuzumab Emtansine Versus Trastuzumab Plus Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 2013; doi: 10.1200/JCO.2012.44.9694
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