Un nuovo anticorpo farmaco-coniugato ha mostrato risultati promettenti nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione HER2. Secondo i dati di uno studio clinico di fase II condotto in Cina, trastuzumab rezetecan ha indotto una risposta obiettiva nel 73% dei pazienti precedentemente trattati. La terapia è stata ben tollerata e ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile, con eventi avversi confrontabili a quelli osservati con trastuzumab deruxtecan (Enhertu), un altro farmaco appartenente alla stessa classe.

Risultati dello studio HORIZON-Lung
Lo studio ha coinvolto 94 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, trattati con trastuzumab rezetecan come terapia di seconda o successiva linea. I risultati, pubblicati su Lancet Oncology, hanno evidenziato un tasso di controllo della malattia del 98,9%, con il 73% dei pazienti che ha ottenuto una risposta parziale e il 25% una stabilizzazione della malattia. Dopo un follow-up mediano di 8,7 mesi, la durata mediana della risposta non era ancora stata raggiunta, con il 74% dei pazienti che mostrava ancora una risposta attiva al momento dell’analisi.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 11,5 mesi, con una percentuale di PFS a sei mesi dell’86,8%. I pazienti con metastasi cerebrali al basale hanno registrato una PFS mediana di 9,9 mesi, mentre quelli senza metastasi hanno ottenuto una PFS di 11,5 mesi.

Meccanismo d’azione e confronto con trastuzumab deruxtecan
Trastuzumab rezetecan è un anticorpo farmaco-coniugato costituito da un anticorpo monoclonale umanizzato anti-HER2 legato a un inibitore della topoisomerasi I (SHR169265) tramite un linker peptidico scindibile. Questo meccanismo d’azione consente un rilascio selettivo del farmaco citotossico nelle cellule tumorali che esprimono HER2, riducendo al contempo l’esposizione sistemica e gli effetti collaterali.

Un confronto con trastuzumab deruxtecan, già approvato dalla FDA per il trattamento del NSCLC con mutazione HER2, suggerisce un possibile vantaggio per trastuzumab rezetecan. Secondo un'analisi condotta dal dottor Wolfgang Brueckl della Paracelsus Medical University, il nuovo farmaco ha mostrato un tasso di risposta obiettiva e un controllo della malattia superiori rispetto a trastuzumab deruxtecan, con una tossicità simile ma minori eventi di malattia polmonare interstiziale severa. Queste differenze potrebbero essere attribuite alla diversa struttura del farmaco, che presenta un rapporto farmaco-anticorpo di 6:1 e modifiche nel linker per una maggiore stabilità e un rilascio più controllato del principio attivo.

Sicurezza e prospettive future
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, tutti i pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso correlato al trattamento, con il 62% che ha riportato eventi di grado 3 o superiore. Gli effetti collaterali più comuni sono stati neutropenia (40%), riduzione della conta leucocitaria (27%), anemia (23%) e trombocitopenia (11%). La malattia polmonare interstiziale, un noto effetto collaterale degli anticorpi farmaco-coniugati anti-HER2, è stata osservata nel 7% dei pazienti, con un tempo mediano di insorgenza di 84 giorni.

Trastuzumab rezetecan è stato somministrato a una dose di 4,8 mg/kg per via endovenosa ogni tre settimane. In totale, il 30% dei pazienti ha richiesto un'interruzione temporanea della dose a causa di eventi avversi, mentre il 17% ha necessitato una riduzione del dosaggio. Un solo paziente ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di una polmonite interstiziale di grado 3.

Gli esperti ritengono che questi dati supportino ulteriori studi clinici su trastuzumab rezetecan, con l'obiettivo di valutare il suo impiego in linee di trattamento più precoci e in combinazione con altre terapie. Se confermato in studi di fase III, il farmaco potrebbe diventare una nuova opzione terapeutica per i pazienti con NSCLC HER2-mutato, un sottogruppo ancora privo di trattamenti altamente efficaci.

Bibliografia
Lu S, et al. "Efficacy and Safety of Trastuzumab Rezetecan in HER2-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase II Study." Lancet Oncology, 2025.

FDA. "Trastuzumab Deruxtecan Approved for NSCLC with HER2 Mutations." Updated 2024. Accessed March 2025. leggi

Brueckl W. "HER2-Targeting Strategies in NSCLC: A Commentary on Recent Advances." Oncology Journal, 2025.

ClinicalTrials.gov. "HORIZON-Lung: A Study of Trastuzumab Rezetecan in HER2-Mutant NSCLC." Updated March 2025. leggi

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