L’importanza di una medicina personalizzata è oramai un mantra che sentiamo ripetere per molte patologie. Nella terapia dei tumori siamo già nella giusta direzione, vista la possibilità di determinare i recettori di molte cellule tumorali e scegliere i farmaci più adatti a colpirli. Pensiamo ad esempio ai progressi nella cura del tumore della mammella.

Oggi queste possibilità incominciano ad essere ala portata dei pazienti che effettuano la profilassi con il fattore VIII delal coagulazione per la cura dell’emofilia A. Si chiama ‘myPKFiT’, un nuovo dispositivo medico ideato per lo sviluppo di una profilassi personalizzata per i pazienti con emofilia A. Il dispositivo, che si avvale di un’interfaccia internet, semplifica il processo di calcolo della dose di farmaco da somministrare, riduce i tempi necessari nel determinare le caratteristiche farmacocinetiche di un paziente, e fornisce regimi di trattamento personalizzato basati su quelle che sono le esigenze individuali.

Fino ad oggi il dosaggio del fattore VIII su base farmacocinetica  richiedeva numerosi prelievi ematici (fino a undici), e molto impegno nel processo di calcolo, risultando così di difficile attuazione pratica. Il nuovo device rende questo processo più semplice e dà la posibilità ai pazienti in profilassi con il fattore VIII ricombinante a molecola integra di poter beneficiare del trattamento personalizzato.

L’emofilia A è una patologia rara per la quale ad oggi non esiste una cura definitiva. È una malattia con un forte impatto sulla vita dei pazienti dal punto di vista sociale, lavorativo nonché privato.

Come noto, questa malattia consiste in una grave insufficienza nella coagulazione del sangue dovuta alla mancanza, totale o parziale, del "fattore VIII", il quale può essere del tutto assente o avere un'attività non sufficiente (la condizione patologica subentra quando la percentuale di attività del fattore VIII è inferiore circa al 40%).

Il gene per il fattore VIII mappa all'estremità del braccio lungo del cromosoma X. Esso può subire mutazioni di vario tipo: delezioni, inserzioni, mutazioni missense (con significato errato), mutazioni nonsense (senza significato).

Il fattore VIII partecipa alla coagulazione del sangue, in particolare è un cofattore per il fattore nono attivato (IXa), il quale, in presenza di Ca2+ e fosfolipidi, forma un complesso che converte il fattore X in fattore decimo attivato (Xa), il quale determina la trasformazione della protrombina in trombina che a sua volta produce il fibrinogeno, fattore indispensabile per la formazione del coagulo  di sangue.

Per i pazienti con emofilia A, i sanguinamenti a livello delle articolazioni (emartri), dei muscoli e dei tessuti soffici, rappresentano a tutt’oggi una sfida ancora da vincere fino in fondo. Questi sanguinamenti, che in genere colpiscono le articolazioni più esposte al movimento, come ginocchio, caviglia, gomito, provocano infiammazioni, gonfiori e dolore. Episodi ripetuti possono comportare danni permanenti che arrivano alla distruzione della cartilagine e dell’osso sottostante.

L’infiammazione della sinovia, causata da un accumulo di ferro conseguente la perdita di sangue, gioca un ruolo fondamentale nella progressione del danno articolare. Progressivamente, il dolore da acuto diventa cronico per arrivare a una disabilità permanente con una qualità di vita deteriorata. Se i pazienti non vengono trattati possono presentare anche un sanguinamento a settimana. Anche pochi sanguinamenti l’anno (< di 4) possono determinare un danno permanente all’articolazione.

Il destino dei pazienti si determina nei primissimi anni di vita, all’età di 2-3 anni, poco dopo che il bambino ha iniziato a camminare.

La massima qualità di vita si ottiene nei bambini che presentano meno di due sanguinamenti l’anno. I sanguinamenti possono essere evidenti clinicamente o anche essere sub-clinici. Anche i piccoli sanguinamenti devono quindi essere prevenuti.

Alcuni pazienti, più fortunati resistono all’artropatia pur presentando fino a 10 sanguinamenti l’anno. Se questo numero aumenta anche per loro il danno si fa sentire. In questi pazienti si può essere meno aggressivi con la terapia.

Il razionale della terapia profilattica è quello di convertire l’emofilia grave in una forma di medio gravità. Normalmente basta l’1 per cento dei valori normali di fattore ottavo per stare bene.

Normalmente, con il trattamento “on demand” è più difficile controllare i danni della malattia.

Il trattamento profilattico prevede 2-3 somministrazioni di farmaco alla settimana. L’utilità di una personalizzazione della terapia si basa sulle differenze soggettive di gravità della malattia stessa, sulle modalità di metabolizzazione del farmaco e quindi sui suoi parametri farmaco-cinetici, sui danni pregressi della malattia, gli sport eventualmente praticati dai pazienti e più in generale il loro stile di vita. E’ ovvio che una persona sedentaria rischia meno i sanguinamenti rispetto a chi ha una vita molto attiva.

Il profilo farmacocinetico del fattore ottavo può anche essere molto diverso da paziente a paziente. E’ fondamentale non scendere mai al di sotto dell’1 per cento dei livelli fisiologici, il cosiddetto “through level” anche se questo valore soglia nel caso di bambini molto attivi va alzato al 3 per cento. Su questi dati però le ricerche sono ancora in corso.

Uno studio olandese, ad esempio, condotto su 411 pazienti, ha dimostrato che bisogna salire al 12 per cento per non avere sanguinamenti. Un altro studio ha evidenziato che se si rimane sopra il 3 per cento non ci sono danni alle articolazioni.

Il software messo a punto da Baxter si basa sui dati provenienti dagli studi clinici condotti con il loro farmaco. Il sistema ha elaborato i dati di 152 pazienti e di circa 2000 prelievi ematici. Il confronto tra i dati provenienti da 2 o 3 prelievi ematici del paziente e quelli presenti nel database del software consente, con elevata precisione, di calcolare la curva di farmacocinetica del farmaco in quel determinato paziente con i valore di trough level e di picco del farmaco e i suoi livelli nel corso del tempo.

Si tratta di un sistema complesso che sfrutta un modello bayesiano, dal nome del matematico Thomas Bayes vissuto nel ‘700 che per primo lo mise a punto. Il sistema valuta il dato in un individuo sapendo come si comporta lo stesso dato nella popolazione di riferimento.

Il primo vantaggio è la possibilità di costruire una curva molta accurata con soli 2 - 3 prelievi ematici, rispetto agli 11 di prima. Il che potrebbe anche sembrare poca cosa, vista la gravità della malattia, ma diventa fondamentale nei pazienti di pochi anni di vita ed è utile anche negli adulti per la complessità organizzativa di effettuare tanti prelievi nell'arco di un paio di giorni e quindi tenere ospedalizzato il paziente.

Ma forse il vantaggio principale è la possibilità per il medico di valutare la migliore soluzione terapeutica per il paziente, “giocando” con il software per vedere cosa succede modificando il trough level, il numero di somministrazioni settimanali e così via. Il software poi fornisce anche indicazioni al paziente sui tempi nei quali il valore di fattore VIII è più elevato e durante i quali quindi è maggiormente indicata una pratica sportiva.

Queste simulazioni in teoria sono possibili anche senza il software ma sono più complesse da effettuare e richiedono più tempo, rendendole di fatto poco praticabili.

La terapia dell’emofilia è in rapida evoluzione. Vi sono nuove molecole in sviluppo che consentiranno regimi terapeutici più comodi di quelli attuali. La possibilità di personalizzare la terapia è già alla portata di medici e pazienti per una cura più efficace e in linea con il profilo individuale del singolo paziente e il suo stile di vita.

Dai tempi dei Romanov, la celebre dinastia russa i cui destini furono fortemente condizionati dall’emofilia che affliggeva il principe Alessio Romanov, figlio dello Zar Nicola II e pronipote della regina Vittoria (in questo caso però si trattava dell’emofilia B) ci separano solo cento anni ma sembra veramente passata un’eternità.

Danilo Magliano