Trial HERCULES, significativi miglioramenti con caplacizumab nella porpora trombotica trombocitopenica

Nello studio di fase III denominato "HERCULES", pazienti con porpora trombotica trombocitopenica (TTP) acquisita (rara malattia della coagulazione del sangue) che hanno ricevuto il farmaco sperimentale caplacizumab hanno mostrato miglioramenti significativi nel tempo necessario alla normalizzazione della conta piastrinica rispetto a quelli trattati con placebo. I dati sono stati presentati durante il 59° American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting, ad Atlanta.

Nello studio di fase III denominato “HERCULES”, pazienti con porpora trombotica trombocitopenica (TTP) acquisita (rara malattia della coagulazione del sangue) che hanno ricevuto il farmaco sperimentale caplacizumab hanno mostrato miglioramenti significativi nel tempo necessario alla normalizzazione della conta piastrinica rispetto a quelli trattati con placebo. I dati sono stati presentati durante il 59° American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting, ad Atlanta.

Queste scoperte confermano i promettenti risultati dei precedenti studi sul farmaco, che ha ricevuto il ‘fast-track’ per la revisione dalla Food and Drug Administration (FDA) all'inizio dell’anno scorso.

La patologia, il trattamento standard e il nuovo approccio
«La TTP acquisita (aTTP) è causata da anticorpi che bloccano l'attività di ADAMTS-13, un enzima che scinde il fattore von Willebrand (vWF), una proteina chiave coinvolta nella coagulazione del sangue» ha ricordato l’autore principale, Marie Scully del Dipartimento di Ematologia dell’University College London Hospitals NHS Trust di Londra.

Il disturbo può emergere improvvisamente, – ha proseguito - è associato a un'alta mortalità, può durare per settimane e può ripresentarsi. Durante un episodio acuto di aTTP si formano piccoli coaguli che privano i tessuti di ossigeno. Ciò può portare a danno d’organo e, in casi gravi, a ictus o infarto.

Se un’aTTP non viene trattata, circa il 90% dei pazienti morirà entro 30 giorni dalla presentazione acuta, quando il numero di piastrine è al minimo e la condizione più attiva. Il trattamento standard consiste nello scambio del plasma del paziente con plasma donato e terapia di immunosoppressione per rimuovere le cellule produttrici di anticorpi.

Nonostante questo regime sia efficace nel rimuovere gli anticorpi nocivi e reintegrare l'enzima ADAMTS-13 mancante, possono essere necessari più di 10 giorni affinché un paziente realizzi l'effetto completo del trattamento, durante il quale il paziente stesso può morire per un ictus o altre complicazioni mentre in attesa che gli anticorpi scompaiano.

Caplacizumab - attraverso il blocco rapido dell'aggregazione piastrinica mediata da vWF - è progettato per prevenire la formazione di ulteriori coaguli durante un episodio acuto di aTTP. In particolare, il farmaco mira a ridurre i rischi immediati e prevenire danni agli organi mentre i trattamenti standard sono utilizzati per risolvere la malattia di base.

Il disegno dello studio
Nel trial sono stati arruolati 145 pazienti affetti da episodi acuti di aTTP. Tutti i pazienti hanno ricevuto lo standard di cura, compreso lo scambio plasmatico e gli steroidi fino alla risoluzione dell'episodio, e avrebbero potuto ricevere una terapia anticorpale monoclonale (rituximab) o un’ulteriore terapia immunosoppressiva per la pratica della sperimentazione.

Inoltre, metà dei pazienti è stata randomizzata a ricevere caplacizumab e l'altra metà ha ricevuto un placebo. «La prima somministrazione di caplacizumab è stata somministrata per via endovenosa, prima dello scambio plasmatico» ha specificato Scully.

«Le successive dosi giornaliere sono state somministrate per via sottocutanea per la durata dello scambio plasmatico giornaliero e 30 giorni dopo, e il trattamento ha potuto essere prolungato fino a un massimo di altre 4 settimane se la malattia di base era ancora in corso» ha proseguito. «Tutti i pazienti sono stati monitorati per sicurezza per almeno 28 giorni dopo la fine del loro trattamento».

I risultati ottenuti
I pazienti randomizzati a ricevere caplacizumab hanno avuto, in qualsiasi momento nel corso dello studio, 1,55 volte più probabilità di quelli nel gruppo placebo di ottenere la normalizzazione della conta piastrinica.

«Inoltre» ha riportato Scully «quelli trattati con caplacizumab hanno mostrato un rischio inferiore del 74% di un endpoint composito costituito da morte correlata a TTP, recidiva o un evento tromboembolico maggiore (come un ictus) durante il trattamento e un rischio inferiore del 67% di sperimentare una recidiva di aTTP durante l'intero periodo di studio».

I pazienti trattati con caplacizumab hanno mostrato anche maggiore reattività al trattamento, normalizzazione più rapida dei marcatori di danni agli organi (lattato deidrogenasi [LDH], troponina I cardiaca e creatinina sierica) rispetto al gruppo placebo; e solo lievi effetti collaterali, come epistassi, sanguinamento delle gengive e lividi.

I pazienti trattati con caplacizumab, inoltre, hanno evidenziato una significativa riduzione del numero di giorni in cui hanno richiesto lo scambio plasmatico (38%), del tempo trascorso nell'unità di terapia intensiva (65%) e del tempo totale trascorso in ospedale (31%). Queste riduzioni suggeriscono che il farmaco potrebbe avere implicazioni finanziarie significative per il trattamento di un’aPTT, secondo la ricercatrice.

«Questo rappresenta un vero punto di svolta nel modo in cui trattiamo i pazienti con un’aTTP» ha detto l'ematologa. «Caplacizumab è un trattamento che offre protezione durante il periodo più acuto e rischioso di questa malattia e colma il tempo necessario per attendere la clearance dei livelli di autoanticorpi inibitori. È molto vantaggioso per gli outcome del paziente ed è un'importante aggiunta all'armamentario terapeutico per i clinici e l'ospedale».

G.O.

Riferimento bibliografico:
Scully M, Cataland SR, Peyvandi F, et al. Results of the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 HERCULES study of caplacizumab in patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Oral presentation at: American Society of Hematology 59th Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2017; Atlanta, GA.
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