La combinazione in prima linea di atezolizumab (anticorpo monoclonale anti-PD-L1, ligando della proteina dell’apoptosi), obinutuzumab (anticorpo monoclonale anti-CD20 di tipo II) e bendamustina (agente alchilante e antimetabolita analogo della purina) ha raggiunto una risposta completa nel 75% dei pazienti con linfoma follicolare. È quanto è emerso dai risultati di uno studio di fase Ib/II presentato ad Atlanta nel corso del meeting annuale ASH 2017 e pubblicato su “Blood”.

Il tasso di risposta completa (RC) faceva parte di un tasso di risposta globale (ORR) dell'85% (criteri di Lugano modificati, revisione indipendente), che includeva anche un tasso di risposta parziale del 10% (RP).

«Atezolizumab, obinutuzumab e bendamustina hanno dimostrato un’incoraggiante terminazione dell'attività di induzione in pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati» ha affermato l'autore principale dello studio Anas Younes, Docente di Medicina e Direttore del Servizio Linfoma al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

Lo schema dei cicli di induzione e della fase di mantenimento
Lo studio ha incluso un periodo di induzione di 6 mesi, seguito da 2 anni di mantenimento. Il ciclo di induzione 1 prevedeva la somministrazione solo di obinutuzumab e bendamustina, quindi i cicli di induzione da 2 a 6 includevano la tripletta. Ogni ciclo era costituito da 28 giorni. Nella fase di mantenimento, i pazienti hanno ricevuto solo atezolizumab e obinutuzumab.

Obinutuzumab è stato somministrato alla dose di 1.000 mg per via endovenosa (IV) nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo di induzione 1, nel giorno 1 dei cicli di induzione da 2 a 6 e durante il mantenimento una volta al giorno ogni 2 mesi. Bendamustina è stato somministrata a 90 mg/m2 IV nei giorni 1 e 2 di ciascun ciclo di induzione. I pazienti hanno ricevuto atezolizumab a 840 mg EV nei giorni 1 e 15 dei cicli di induzione da 2 a 6 e nei giorni 1 e 2 ogni mese durante la fase di mantenimento.

La popolazione di sicurezza per lo studio comprendeva 42 pazienti, 6 dalla fase di run-in di sicurezza, che comprendevano pazienti naive al trattamento (n = 4) e precedentemente trattati (n = 2) e 36 nella fase di espansione, i quali erano tutti precedentemente non trattati. La popolazione di efficacia era limitata ai 40 pazienti che stavano ricevendo la tripletta come terapia di prima linea.

Alla chiusura della raccolta dei dati, 35 pazienti della popolazione complessiva di 42 soggetti sono rimasti in terapia di mantenimento, con una durata mediana di 5,5 mesi (intervallo: 1-15). Otto pazienti hanno ricevuto almeno 12 mesi di terapia.

Le caratteristiche della popolazione in studio e i tassi di risposta
Tra tutti i 42 pazienti, l'età mediana era di 57 anni (range 29-75), il 52% era di genere maschile e il 93% aveva una malattia allo stadio III/IV di Ann Arbor. Il 21% dei pazienti presentava una malattia voluminosa (> 7 cm) e il 48% presentava un'infiltrazione midollare. Il 71% aveva una malattia di grado 2 o 3a.

In tutta la popolazione, il 24% dei pazienti era a basso rischio FLIPI (Indice Prognostico internazionale nei linfomi follicolari), il 43% era a rischio intermedio e il 33% a rischio elevato.

I tassi di risposta alla fine dell’induzione nella popolazione in prima linea sono stati misurati con i criteri sia di Lugano modificati (2014) sia di Cheson (2007). Utilizzando i ‘Modified Lugano criteria’ l'ORR era dell'85% per revisione indipendente, incluso un tasso di RC del 75% e un tasso di RP del 10%. Il 10% dei pazienti aveva una malattia stabile (SD). In base alla revisione dei ricercatori, l'ORR era del 95%, comprendente un tasso di RC dell'85% e di PR del 10%.

Utilizzando i criteri di Cheson, l'ORR secondo revisione indipendente era del 90%, con un tasso di RC del 75% e un tasso di RP del 15%. Il 5% dei pazienti aveva SD. L'ORR valutato dallo sperimentatore è stato del 95%, con un tasso di RC dell'80% e di PR del 15%.

Younes ha anche osservato come 16 pazienti che erano positivi a DNA del tumore circolante (malattia minima residua [MRD]) al basale, fossero tutti MRD-negativi al termine dell'induzione.

Tipo, grado e frequenza degli eventi avversi
Tutti i pazienti hanno avuto eventi avversi (AE). La frequenza degli AE di grado 3/4 è stata del 57%, con una percentuale di AE del 29%. Gli AE hanno portato alla sospensione del trattamento il 10% dei pazienti, alla riduzione della dose (solo nel caso di bendamustina) il 10% e all'interruzione della dose il 57%.

Gli AE ematologici di grado 3/4 più comuni nella popolazione di induzione sono stati neutropenia (n = 11) e trombocitopenia (n = 2). Anche nel gruppo di induzione, 3 pazienti hanno avuto un aumento della lipasi di grado 3/4, che si è verificato anche in 2 dei 38 pazienti del gruppo di mantenimento.

Younes ha anche osservato che il 17% dei pazienti ha sperimentato 12 AE di particolare interesse. Nel gruppo di induzione questi includevano reazione correlata all'infusione di grado 1/2 (n = 3), aumento della lipasi di grado 4 (n = 1), rash di grado 2 (n = 1), miocardite di grado 4 (n = 1) e bronchiolite di grado 1 (n = 1).

Nel gruppo di mantenimento, 2 pazienti hanno avuto un aumento della lipasi di grado 4, 1 paziente ha avuto un eczema di grado 2 e 1 paziente ha avuto una colite di grado 3. Due pazienti sono deceduti: si sono registrati un arresto cardiaco in un soggetto con grave miocardite e bronchiolite (correlata) e una morte improvvisa a casa da causa sconosciuta.

«È necessario un lungo follow-up per una valutazione rischio/beneficio più completa di questa combinazione di trattamento» ha concluso Younes, aggiungendo che «l'analisi dei biomarcatori, tra cui l'espressione di PD-L1 e l'infiltrazione tumorale di CD8 è in corso».

A.Z.

Riferimento bibliografico:
Younes A, Burke JM, Diefenbach CS, et al. Safety and Efficacy of Atezolizumab in Combination with Obinutuzumab and Bendamustine in Patients with Previously Untreated Follicular Lymphoma: An Interim Analysis. Presented at: 2017 ASH annual meeting; December 9-12, 2017; Atlanta, GA. Abstract 481. Published in: Blood, 2017; 130 (Suppl 1): 481.
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