Nei pazienti con trombocitopenia immune (ITP) persistente/cronica, il trattamento con l’inibitore di BTK rilzabrutinib è in grado di produrre risposte piastriniche mantenute nel tempo, un miglioramento della fatigue e una riduzione dei sanguinamenti, il tutto con un profilo di sicurezza favorevole. Lo confermano i risultati dell’estensione a lungo termine dello studio di fase 3 LUNA3, presentati di recente al congresso della European Hematology Association (EHA), a Milano.

Durante i 12 mesi di follow-up a lungo termine, la mediana delle conte piastriniche è rimasta stabile e una risposta piastrinica completa, definita come una conta piastrinica pari o superiore a 100 x 109/l, è stata raggiunta da oltre la metà dei partecipanti.

Inoltre, ha riferito durante la sua presentazione Waleed Ghanima, dell'Østfold Hospital Trust, in Norvegia, «un'alta percentuale di pazienti ha ridotto in modo significativo le terapie concomitanti per la ITP».

«Nonostante l’impiego di terapie immunosoppressive e agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-RA), circa il 40% dei pazienti con TPI non ottiene una risposta piastrinica duratura e sicuramente ciò rappresenta una sfida per i clinici che devono trattare questi pazienti. In questo contesto, rilzabrutinib si posiziona come un farmaco capace di cambiare il paradigma terapeutico dell’ITP, in primis perché introduce un nuovo concetto terapeutico, cioè la necessità di immunoregolare e ridurre l'infiammazione, in seconda istanza perché consente di ottenere una risposta in moltissimi pazienti refrattari, grazie a un meccanismo d’azione azione innovativo e radicalmente diverso rispetto a quello dei farmaci precedenti», ha dichiarato ai microfoni di PharmaStar Alessandro Lucchesi, Dirigente medico e ricercatore dell'Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori 'Dino Amadori' IRST- IRCCS di Meldola (FC).



La trombocitopenia immune
La trombocitopenia immune è una malattia ematologica rara caratterizzata da una diminuzione delle piastrine circolanti, a causa della loro distruzione da parte di autoanticorpi, e da un conseguente aumento del rischio di eventi emorragici, nonché da una riduzione della qualità di vita legata alla salute, legata specialmente alla fatigue avvertita dal paziente.

Storicamente, l’ITP è stata considerata una patologia su base autoimmune ed è quindi stata trattata con terapie immunosoppressive, come i corticosteroidi, con tutte le conseguenze del caso sulla qualità di vita dei pazienti.

«Nuove evidenze, tuttavia, mostrano che l’ITP è anche una malattia protrombotica, a causa di alcuni fenomeni immunoinfiammatori che possono determinare fenomeni di tromboinfiammazione, ed è caratterizzata da un complesso sistema di alterazione dell’immunoregolazione», ha spiegato Lucchesi. «Per questo la ricerca si sta rivolgendo verso la messa a punto di nuove terapie che possano migliorare la qualità di vita e nel contempo siano in grado di alleggerire il carico immunologico che caratterizza i nostri pazienti».

Rilzabrutinib
Rilzabrutinib è un inibitore covalente e reversibile della tirosin chinasi di Bruton (BTK) dotato di proprietà di immunoregolazione.

«La proteina BTK è presente sia a livello dei linfociti B, dove rilzabrutinib può ridurre drasticamente la produzione di anticorpi anti-piastrine, ma anche a livello delle cellule del sistema immunitario innato, e anche delle piastrine, nelle quali il farmaco può agire eliminando i fenomeni di piroptosi e di attivazione dell'inflammasoma, riequilibrando i vari subset di linfociti e portando quindi il paziente verso una condizione di maggiore immunotolleranza», ha aggiunto l’esperto italiano.

Rilzabrutinib si è dimostrato in grado di indurre risposte piastriniche rapide e durature, e di migliorare la fatigue e gli score di sanguinamento, con un profilo di sicurezza favorevole, in pazienti con trombocitopenia immune nello studio di fase 1/2 LUNA2. Risultati poi confermati nello studio di fase 3 LUNA3, del quale al congresso europeo sono stati riportati i risultati dell’estensione a lungo termine.

Lo studio LUNA3
Lo studio LUNA3 (NCT04562766) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato e controllato con placebo, suddiviso in tre parti: il periodo in doppio cieco, il periodo in aperto e l’estensione a lungo termine. Nel periodo in doppio cieco, 202 pazienti con ITP primaria persistente/cronica sono stati assegnati in modo casuale, secondo un rapporto 2:1, al trattamento con rilzabrutinib 400 mg due volte al giorno o un placebo. Dopo 24 settimane, è stato tolto il cieco e tutti i partecipanti sono stati trattati con rilzabrutinib per ulteriori 28 settimane. I pazienti potevano partecipare all’estensione se nelle ultime 8 settimane delle 28 di trattamento in aperto le loro conte piastriniche erano ≥50x10⁹/l oppure ≥30x10⁹/l, ma raddoppiate rispetto al valore basale in almeno il 50% delle visite, senza utilizzare una terapia di salvataggio. Al termine del periodo in aperto, 69 pazienti erano idonei per continuare il trattamento con rilzabrutinib nell’estensione a lungo termine. Il trattamento è proseguito fino alla perdita della risposta osservata in due visite consecutive oppure è stato interrotto prima per ragioni inerenti alla sicurezza.

Al congresso, Ghanima ha presentato i risultati relativi alle conte piastriniche e alla loro durata, ai tassi di risposta piastrinica completa, alla fatigue, agli score di sanguinamento, alle terapie concomitanti e alla sicurezza dopo i primi 12 mesi di follow-up.

Le caratteristiche dei pazienti
All'inizio del periodo di estensione a lungo termine, l'età mediana dei pazienti era di 52 anni (range: 18-80), il 72% era di sesso femminile e la durata mediana dell’ITP era di 9,6 anni (range: 0,3-42,7).
La conta piastrinica mediana era pari a 18 x 10⁹/l. Il numero mediano di terapie precedenti effettuate per l’ITP era pari a 4 (range: 1-9) e il 26% dei pazienti era stato sottoposto a splenectomia. Il 32% dei pazienti era trattato con rilzabrutinib in monoterapia e il 68% con rilzabrutinib in concomitanza con ciclosporina e/o TPO-RA.

Conte piastriniche stabili durante l’estensione a lungo termine
Durante il periodo di estensione a lungo termine, la mediana delle conte piastriniche si è mantenuta stabile per tutti i 12 mesi di dati valutabili. All'ingresso nella fase di estensione, la mediana della conta piastrinica era pari a 113 x 10⁹/l, mentre per tutto il periodo di estensione tale mediana è risultata compresa fra 84 a 136 x 10⁹/l.

Gli autori hanno osservato un sostanziale mantenimento delle conte piastriniche nel lungo termine indipendentemente dal fatto che i pazienti fossero trattati con il solo rilzabrutinib o anche con altre terapie in concomitanza. Nel gruppo trattato con il farmaco in monoterapia, la conta piastrinica era pari a 17 x 10⁹/l all'inizio dello studio, 45 x 10⁹/l all’inizio del periodo di trattamento in aperto e 78 x 10⁹/l all’inizio dell’estensione a lungo termine, mentre nel gruppo sottoposto anche ad altre terapie concomitanti, i valori di conta piastrinica nei time point corrispondenti erano pari a 19 x 10⁹/l, 84 x 10⁹/l e 115 x 10⁹/l.

Risposta piastrinica completa in oltre la metà dei pazienti e miglioramento della fatigue
Nel periodo di estensione a lungo termine, il 54% dei pazienti ha raggiunto una risposta piastrinica completa, mentre il 47% ha raggiunto una risposta piastrinica pari a 250 x 10⁹/l e il 21% ha raggiunto valori >450 x  10⁹/l in un qualsiasi momento. Il 17% dei pazienti ha richiesto un trattamento di salvataggio.
Rilzabrutinib ha anche migliorato la fatigue, con punteggi che sono passati da 13,8, all'inizio dell’estensione a lungo termine, a 20,3, a 12 mesi. Tutti i punteggi erano al di sotto della minima differenza importante.

Anche la variazione media del punteggio relativo al sanguinamento è stata mantenuta nel tempo
Altro dato importante, il 23% dei pazienti ha potuto interrompere le terapie concomitanti e continuare con il solo rilzabrutinib. Al termine della fase di estensione, il 47% dei pazienti aveva potuto ridurre la dose di corticosteroidi del 50% o più e il 56% era riuscito a ridurre il dosaggio della terapia con TPO-RA o a interromperla.
La durata mediana dell’esposizione a rilzabrutinib durante l’estensione in aperto è stata di 331 giorni e la compliance al trattamento è stata del 99,6%.

Profilo di sicurezza favorevole e farmaco ben tollerato
Il trattamento con rilzabrutinib è stato, infatti, ben tollerato e ha continuato a mostrare un profilo di sicurezza favorevole, ha riferito Ghanima.
Durante l’estensione a lungo termine, il 16% dei pazienti ha manifestato eventi avversi correlati al trattamento, tutti di grado lieve (1 o 2), e i più comuni sono stati nausea (7%), diarrea (4%) e dolore addominale superiore (3%).
Inoltre, non si sono verificati eventi emorragici o tromboembolici di grado 2 o superiore, effetti di classe degli inibitori di BTK, eventi avversi seri o decessi.

Bibliografia
W. Ghanima, et al. Phase 3 LUNA3 study: first efficacy/safety report of long-term extension period with rilzabrutinib in adults with persistent/chronic immune thrombocytopenia. EHA 2025; abstract S310. leggi

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