Tromboembolismo venoso in pazienti oncologici: edoxaban efficace quanto dalteparina, con maggior maneggevolezza

I pazienti affetti da tumore che hanno avuto un tromboembolismo venoso (TEV) trattati per un anno con l'inibitore orale del fattore Xa edoxaban mostrano un'incidenza simile di recidive di TEV o sanguinamenti rispetto a quelli trattati con l'eparina a basso peso molecolare dalteparina, l'attuale standard di cura. A evidenziarlo sono i risultati dell'Hokusai VTE-cancer study.

I pazienti affetti da tumore che hanno avuto un tromboembolismo venoso (TEV) trattati per un anno con l’inibitore orale del fattore Xa edoxaban mostrano un’incidenza simile di recidive di TEV o sanguinamenti rispetto a quelli trattati con l’eparina a basso peso molecolare dalteparina, l’attuale standard di cura.

A evidenziarlo sono i risultati dell’Hokusai VTE-cancer study, un trial randomizzato internazionale presentato al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH), tenutosi di recente ad Atlanta e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

L’incidenza a 12 mesi dell’endpoint primario, rappresentato dalla combinazione della prima recidiva di TEV ricorrente e dei sanguinamenti maggiori è risultata, infatti, del 12,8% nel gruppo trattato con edoxaban e 13,5% in quello trattato con dalteparina, dimostrando così la non inferiorità di edoxaban rispetto all’anticoagulante iniettivo (P = 0,006).

L’analisi dei risultati a 6 mesi (la durata tipica raccomandata dalle linee guida per la profilassi del TEV) ha mostrato un’incidenza del 10,5% con edoxaban contro 10,7% con dalteparina. Anche questa differenza ha soddisfatto i criteri statistici di non inferiorità (P = 0,018).

Tasso di recidive di TEV inferiore, ma più sanguinamenti maggiori
Inoltre, un’analisi dei due singoli componenti dell’endpoint combinato ha mostrato un tasso più alto di sanguinamenti maggiori con edoxaban, a fronte, tuttavia, di un tasso più basso di recidive di TEV.

“Il tasso più basso di recidive di TEV osservato con edoxaban è stato compensato da un aumento simile del rischio di sanguinamento maggiore” ha osservato il primo autore dello studio Gary E. Raskob, a capo del College of Public Health presso l’Health Sciences Center dell’Università dell’Oklahoma di Oklahoma City.
In particolare, ha specificato l’autore, con edoxaban ci sono stati più sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore, principalmente nei pazienti che al momento dell’ingresso nello studio avevano carcinomi gastrointestinali.

Inoltre, i sanguinamenti maggiori sono stati meno gravi con edoxaban e l’incidenza dei sanguinamenti gravi è apparsa simile nei due gruppi di trattamento. “Anche la sopravvivenza senza recidive di TEV o sanguinamenti maggiori - probabilmente l’endpoint di maggiore interesse per i medici – è risultata simile” ha aggiunto Raskob.
Il TEV colpisce circa un paziente con tumore attivo su cinque ed è difficile da trattare perché i pazienti devono affrontare maggiori rischi di recidiva e sanguinamento. Lo sforzo per bilanciare questi rischi alimenta la morbilità e la mortalità e può ostacolare il trattamento del tumore, ha spiegato l’autore.

Le società scientifiche raccomandano un trattamento a lungo termine con eparina a basso peso molecolare per i pazienti oncologici con TEV, ma l’onere quotidiano delle iniezioni sottocutanee porta molti a sospendere il trattamento dopo circa 2-4 mesi. Pertanto ha sottolineato il professore. “Gli anticoagulanti orali ad azione diretta, come edoxaban, possono costituire un’alternativa attraente a quelli iniettabili”.

L’Hokusai-VTE Cancer Study
L’Hokusai-VTE Cancer Study ha coinvolto 1046 pazienti che avevano un tumore e avevano avuto un TEV agli arti inferiori, arruolati presso 114 centri di Nord America, Europa, Australia e Nuova Zelanda. Lo studio aveva diversi obiettivi: valutare gli effetti del prolungamento della profilassi del TEV dagli usuali 6 mesi a 12 mesi, valutare la sicurezza e l’efficacia di un anticoagulante orale ad azione diretta (DOAC) in una popolazione ipercoagulabile di pazienti oncologici e confrontare direttamente un DOAC con un’eparina a basso peso molecolare.

Tutti i pazienti hanno iniziato il trattamento con dalteparina e hanno poi continuato con quest’eparina a basso peso molecolare (200 IU/kg per 30 giorni, seguiti da 150 IU/kg) o sono passati a edoxaban (60 mg/die) dopo un periodo di run-in di 5 giorni con dalteparina, per un massimo di 12 mesi.
Gli endpoint secondari comprendevano la valutazione separata dei singoli componenti dell’endpoint primario e l’analisi della sopravvivenza libera da recidive di TEV o sanguinamenti maggiori.

Quasi tutti i pazienti avevano un tumore attivo e i tipi di tumore rispecchiavano in termini di frequenza ciò che si riscontra nella pratica clinica, con i tumori più frequenti rappresentati da quelli al polmone, al colon e al seno. Circa 50 pazienti avevano tumori cerebrali primari o metastatici. Circa due terzi avevano avuto un’embolia polmonare con o senza trombosi venosa profonda, mentre i rimanenti avevano avuto una trombosi venosa profonda isolata.

Edoxaban non inferiore all’eparina sia a 6 sia a 12 mesi
Per dimostrare la non inferiorità di edoxaban rispetto a dalteparina, il disegno del trial prevedeva un limite superiore degli intervalli di confidenza (IC) al 95% per la non inferiorità pari a 1,5 e l’analisi dell’endpoint primario ha prodotto un hazard ratio (HR) di 0,97, associato a un IC al 95% compreso fra 0,76 e 1,36.
Anche l’analisi dell’endpoint combinato dopo 6 mesi di follow-up ha soddisfatto gli standard statistici di non inferiorità, con un HR pari 1,01 e un limite superiore dell’IC pari a 1,46.

L’analisi separata dei due componenti dell’endpoint (TEV ricorrente e sanguinamento maggiore) ha dato un risultato misto.
Nel braccio trattato con edoxaban, 34 pazienti (il 6,5%) hanno avuto un TEV ricorrente contro 54 pazienti (il 10,3%) nel braccio trattato con dalteparina, con una differenza statisticamente significativa fra i due bracci (IC al 95% da -7,1% a - 0,4%). Più della metà delle recidive in ciascun gruppo è stata sintomatica e nessuna è stata fatale.

I sanguinamenti maggiori, d’altra parte, sono stati più frequenti nel braccio trattato con edoxaban (6,3% contro 3,2%). Un’analisi dei tipi e delle sedi di sanguinamento, tuttavia, ha evidenziato due emorragie fatali e quattro emorragie intracraniche nel braccio trattato con dalteparina, mentre in quello trattato con edoxaban ci sono state solo due emorragie intracraniche e non ci sono state emorragie fatali.

Sanguinamenti maggiori più comuni nei pazienti con tumori gastrointestinali
Raskob ha spiegato che 20 episodi emorragici maggiori nel braccio trattato con edoxaban si sono verificati in pazienti con carcinomi gastrointestinali al momento dell’arruolamento, mentre nel gruppo trattato con dalteparina se ne sono verificati 6. L’arruolamento dei pazienti con carcinomi gastrointestinali è stato sospeso dopo che si è osservata questa discrepanza fra i due gruppi.

Per avere più informazioni sulle differenze nell’incidenza dei sanguinamenti, i ricercatori hanno analizzato la gravità dei sanguinamenti maggiore nei due gruppi di trattamento, scoprendo che la differenza nell’incidenza totale dei sanguinamenti maggiori era il risultato di un eccesso di sanguinamenti meno gravi nel braccio trattato con l’anticoagulante orale. In totale si sono verificati 12 episodi di sanguinamento maggiore di grado 3/4 in ognuno dei due gruppi (con un’incidenza complessiva del 2,3%). Nel braccio trattato con edoxaban si sono verificati altri 21 episodi di sanguinamento di grado 2 contro 5 in quello trattato con dalteparina.

La sopravvivenza libera da eventi a 12 mesi è risultata quasi identica nei due gruppi e il tasso cumulativo di assenza di recidive di TEV, sanguinamenti maggiori o decesso è risultata del 55% con edoxaban e 56,5% con dalteparina.

Possibile cambiamento della pratica clinica, ma valutare la selezione dei pazienti
In conferenza stampa, il moderatore Robert Brodsky, direttore del dipartimento di ematologia presso la Johns Hopkins School of Medicine di Baltimora, ha detto che i risultati di questo studio e di un altro studio presentato al congresso, lo studio Select-d, potrebbero “cambiare la pratica clinica”.

Nello studio Select-d si è confrontato un altro anticoagulante orale, rivaroxaban, con dalteparina in pazienti oncologici che avevano avuto un TEV, ottenendo risultati sostanzialmente simili a quelli dell’’Hokusai-VTE Cancer Study. L’incidenza delle recidive di TEV è apparsa più bassa con rivaroxaban, ma nei pazienti trattati con questo nuovo agente si è osservata un’incidenza maggiore di sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti.

Nella sua presentazione, Raskob ha sottolineato che nei prossimi studi si dovrà valutare se questi pazienti debbano essere trattati con una dose inferiore di anticoagulante orale. “Non conosciamo ancora la dose minima efficace di edoxaban nei pazienti oncologici” ha detto.

Raskob ha anche ricordato l’idea che l’eparina abbia un’attività antineoplastica, definendola “un’idea che probabilmente andrebbe abbandonata”. Il concetto deriva da studi precedenti in cui i ricercatori probabilmente non hanno riconosciuto che l’eparina preveniva l’embolia polmonare fatale, ha aggiunto.

L’autore ha anche anticipato che presto si inizieranno analisi più approfondite che dovrebbero aiutare a selezionare i pazienti da trattare con l’anticoagulante orale. Nel frattempo, Raskob ha raccomandato di discutere questi risultati con i pazienti per aiutarli a fare una scelta consapevole fra gli anticoagulanti orali, più facili da utilizzare, ma associati a un tasso leggermente più alto di sanguinamenti maggiori, e l’eparina sottocute, più scomoda, ma con un tasso di sanguinamenti più basso.

Bibliografia
G.E. Raskob, et al. A randomized, open-label, blinded outcome assessment trial evaluating the efficacy and safety of LMWH/edoxaban versus dalteparin for venous thromboembolism associated with cancer: Hokusai VTE-cancer study. ASH 2017; abstract LBA-6.

G.E. Raskob, et al. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1711948