Nei pazienti con tumore al colon di stadio III sottoposti a intervento di resezione chirurgica, l’aggiunta di cetuximab alla chemioterapia non migliora la sopravvivenza libera dalla malattia rispetto al solo trattamento chemioterapico e peggiora la tollerabilità del trattamento. E’ quanto emerso da uno studio pubblicato sul Jama.

Noto anche con la sigla N0147, lo studio era stato presentato al congresso ASCO del 2010 ed è stato effettuato dal North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) e sponsorizzato dal National Cancer Institute (NCI). Lo studio ha sospeso l'arruolamento dei pazienti nel 2009 dopo che un'analisi ad interim ha messo in luce l'inutilità dell'aggiunta del biologico alla chemioterapia standard.

Condotto in centri Usa, il trial ha arruolato 2.686 pazienti adulti con tumore al colon che presentavano metastasi linfonodali ma non a distanza, e quindi erano in stadio III della malattia, sottoposti in precedenza a resezione chirurgica del tumore.  I pazienti venivano randomizzati a ricevere 12 cicli bisettimanali di FOLFOX6 (Oxaliplatino, Fluorouracile, Acido Folinico) con o senza cetuximab, un farmaco anti-EGFR.

La presenza o meno della mutazione del gene KRAS veniva verificata centralmente. Questa determinazione è essenziale perché lo stato della proteina KRAS può influenzare la prognosi della malattia e la risposta a quelle cure mirate all'inattivazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Quindi, il medico può scegliere meglio se sottoporre o meno un paziente a un determinato trattamento con farmaci biologici mirati a inattivare il fattore di crescita epidermico EGF.

Nello studio, la sopravvivenza libera dalla malattia a tre anni era simile per entrambi i gruppi di pazienti che non presentavano la mutazione del gene KRAS, definiti anche come KRAS wild-type: 71,5% con FOLOFOX6 più cetuximab vs 74,6% con FOLOFOX6, HR 1,21, IC 95% 0,98-1,49, P=0,08).

Risultati simili sono stati osservati nei pazienti che presentavano la mutazione di KRAS (67,1% con FOLFOX6 vs 65% con FOLFOX6 più cetuximab, HR 1,12, IC 95% 0,86-1,46, P=0,38).

Anche il tempo alla prima ricaduta e la sopravvivenza generale non differivano in modo significativo tra i due gruppi in studio.

Per quanto riguarda la sicurezza, eventi avversi di grado uguale o superiore a 3 sono stati osservati più frequentemente con cetuximab (72,5% vs 52,3), OR 2,4, IC 95% 2,1-2,8, P<0,001) e più pazienti trattati con l’anticorpo monoclonale non hanno terminato i 12 cicli di terapia (33% vs 23%, OR 1,6 IC 95% 1,4-1,9, P<0,001).

Nei pazienti più anziani, quelli di età superiore ai 70 anni, sono stati osservati più episodi di tossicità con il farmaco, rispetto ai controlli e l’aggiunta di cetuximab ha peggiorato in maniera significativa la sopravvivenza libera da malattia (DFS).

Per interpretare correttamente questi risultati negativi è necessario approfondire le conoscenze sulla biologia del tumore e sul meccanismo d’azione dei farmaci biologici. Secondo una delle ipotesi prevalenti, nello stadio di malattia minima residua si verificherebbe la transizione delle cellule da una fase epiteliale a una fase mesenchimale non più responsiva agli anti-EGFR.

Steven R. Alberts et al., Effect of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin With or Without Cetuximab on Survival Among Patients With Resected Stage III Colon Cancer, JAMA. 2012;307(13):1383-1393. doi: 10.1001/jama.2012.385
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