Nessuna delle mutazioni del gene KRAS associate al tumore colon rettale metastatico predice in modo affidabile il beneficio della terapia con panitumumab e ciò suggerisce che il farmaco debba continuare a essere utilizzato solo nei pazienti che non presentano mutazioni nel gene KRAS (KRAS wild-type). E’ quanto affermato dai ricercatori dell’Antwerp University Hospital di Edegem in Belgio, che hanno presentato uno studio in occasione del 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium dell'American Society of Clinical Oncology (Asco).

Si tratta di un’analisi dei risultati di tre trial di fase III condotti per valutare l’efficacia di panitumumab, anticorpo monoclonale diretto contro l’EGFR, in oltre 1.400 pazienti con tumore al colon retto metastatico.

Negli studi esaminati, i pazienti erano stati randomizzati a ricevere FOLFOX4, FOLFIRI o le migliori cure di supporto in combinazione o meno con panitumumab. Nell’analisi, gli esperti hanno valutato l’impatto prognostico e predittivo delle 6 mutazioni più comuni del gene KRAS: G12D, G12V, G13D, G12C, G12A e G12S. Nei tre studi tali mutazioni sono state riscontrate rispettivamente nel 40, 45 e 43% dei pazienti analizzati.

Gli esperti hanno osservato che non esistevano differenze significative in termini di sopravvivenza senza progressione e sopravvivenza globale tra i pazienti che presentavano o meno una delle 6 mutazione nei codoni 12 o 13 di KRAS sia nei pazienti trattati con panitumumab, che nei controlli.  E’ stata osservata un’associazione significativa solo per le mutazioni G12A e G12V di KRAS nei pazienti trattati con panitumumab più FOLFOX4. In particolare, i pazienti che presentavano la prima mutazione avevano una sopravvivenza generale ridotta rispetto al gruppo di controllo, mentre la mutazione G12V era associata a una migliore sopravvivenza generale (P=0,037 e P=0,002).

In un’analisi generale dei tre trial, solo la mutazione G12A era un predittore negativo della sopravvivenza generale, cioè nei pazienti che la presentano la sopravvivenza del gruppo trattato con panitumumab era inferiore.

«Il messaggio dello studio è chiaro -dice il Dr. Marc Peeters dell’Antwerp University Hospital di Edegem, in Belgio, a capo dei ricercatori che hanno condotto lo studio -l’impiego dell’anticorpo monoclonale anti-EGFR non è indicato nei pazienti con gene KRAS mutato nei codoni 12 e 13».

Uno studio precedente pubblicato sul JAMA aveva mostrato che i pazienti con la mutazione p.G13D  nel codone 13 del gene KRAS beneficiavano della terapia con cetuximab, un altro anticorpo monoclonale diretto contro l’EGFR. Al contrario, lo studio presentato al Congresso dell’American Society of Clinical Oncology ha mostrato che i pazienti con tale mutazione non beneficiavano della terapia con panitumumab. Secondo gli esperti è possibile che i due farmaci presentino delle differenze biologiche quando devono agire in presenza di tale mutazione.

I ricercatori hanno però sottolineato che le popolazioni analizzate nei due studi erano differenti in termini di eterogeneità e quindi non era possibile trarre conclusioni per consigliare o meno la terapia in questa tipologia di pazienti. Comunque, gli esperti affermano che, in generale, i pazienti che presentano una mutazione nel gene KRAS probabilmente non beneficeranno della terapia con anticorpi anti EGFR, anche se la questione rimane ancora aperta. La risposta si potrà trovar in uno studio head-to-head, cetuximab verso panitumumab ,che il gruppo di ricercatori belgi sta già conducendo.

Panitumumab è approvato  in Usa e in Europa per il trattamento del tumore colo rettale metastatico ma non in pazienti che presentano mutazioni in KRAS. Il farmaco ha dimostrato di essere efficace nei pazienti senza mutazioni in KRAS  in prima linea in associazione a FOLFOX4, in seconda linea associato a FOLFIRI e in monoterapia dopo il fallimento di regimi chemioterapici a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan.

Marc Peeters, et al., Mutant (MT) KRAS codon 12 and 13 alleles in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Assessment as prognostic and predictive biomarkers of response to panitumumab (pmab). J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 4; abstr 383)
leggi