Un trattamento di mantenimento in prima linea con lurbinectedina più atezolizumab migliora in modo statisticamente significativo e clinicamente rilevante la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) rispetto al solo atezolizumab nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC). Lo dimostrano i risultati dell’analisi primaria dello studio di fase 3 IMforte, presentati al recente congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pubblicati in contemporanea sulla rivista The Lancet.

La mediana della PFS è risultata di 5,4 mesi (IC al 95% 4,2-5,8) nei 242 pazienti trattati con la combinazione contro 2,1 mesi (IC al 95% 1,6-2,7) nei 241 pazienti trattati con il solo atezolizumab, differenza che si traduce in una riduzione del 46% del rischio di progressione della malattia o di decesso (HR 0,54; IC al 95%, 0,43-0,67; 2-sided P < 0,0001) per il braccio sperimentale. Inoltre, i tassi di PFS a 6 mesi sono risultati rispettivamente del 41,2% contro 18,7% e quelli di PFS a 12 mesi rispettivamente del 20,5% contro 12%.

L'aggiunta di lurbinectedina ad atezolizumab si è tradotta in un beneficio significativo rispetto al solo atezolizumab anche in termini di OS, con una mediana rispettivamente di 13,2 mesi (IC al 95% 11,9-16,4) contro 10,6 mesi (IC al 95% 9,5-12,2) e una riduzione del 27% del rischio di morte per i pazienti trattati con la combinazione (HR 0,73; IC al 95% 0,57-0,95; 2-sided P = 0,0174). Il tasso di OS a 12 mesi è risultato del 56,3% con la doppietta contro 44,1% con la monoterapia.

I benefici di PFS e OS associati al trattamento di mantenimento con la combinazione sono risultati generalmente coerenti nella maggior parte dei sottogruppi analizzati e il profilo di sicurezza della combinazione non ha riservato particolari sorprese, risultando in linea con i profili di sicurezza già noti di atezolizumab e lurbinectedina.

Possibile nuovo standard di cura
«IMforte è il primo studio di fase 3 a dimostrare un miglioramento della PFS e della OS con il trattamento di mantenimento di prima linea per l'ES-SCLC, evidenziando il potenziale di lurbinectedina più atezolizumab per diventare un nuovo standard di cura per la terapia di mantenimento di prima linea nei pazienti con questa malattia aggressiva e difficile da trattare», ha dichiarato Luis Paz-Ares, dell'Ospedale Universitario 12 de Octubre, Unità di Terapia Polmonare H12O-CNIO, Universidad Complutense e Ciberonc, a Madrid, in Spagna, in una conferenza stampa tenutasi prima del meeting.

«Il carcinoma polmonare a piccole cellule è una malattia che, per le caratteristiche biologiche con cui si presenta, risulta essere particolarmente aggressiva. Al momento della diagnosi, infatti, la patologia si riscontra già allo stadio esteso nel 70% dei casi e solo un paziente su cinque sopravvive per più di 2 anni», ha dichiarato il coordinatore dello studio per l’Italia, Filippo de Marinis, Presidente dell'Associazione Italiana Oncologia Toracica (AIOT) e Direttore della Divisione di Oncologia Toracica dell'Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano. «I risultati dello studio IMforte sono molto incoraggianti e potrebbero cambiare la pratica clinica, dal momento che offrono significativi benefici in termini di sopravvivenza a pazienti che fino a poco tempo fa avevano opzioni di cura limitate».



«Il take home message dello studio IMforte è molto chiaro ed è relativo alla possibilità di allungare il beneficio del trattamento chemioimmunoterapico aggiungendo all’immunoterapia un altro farmaco chemioterapico nella fase di mantenimento», ha detto ai microfoni di PharmaStar Andrea Ardizzoni, Professore Ordinario di Oncologia medica del Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche (DIMEc) dell'Università degli Studi di Bologna e Direttore dell'UOC Oncologia Medica dell'IRCCS AOU di Bologna Policlinico Sant'Orsola Malpighi. «Lo studio è positivo sotto ogni punto di vista, perché che ci potesse essere un allungamento del tempo a progressione (nel braccio della combinazione, ndr) era un risultato che forse ci si poteva aspettare, ma non era affatto scontato che questo si traducesse in un beneficio di sopravvivenza, che per questa malattia è assolutamente rilevante».



Bisogno ancora non soddisfatto
Il carcinoma polmonare a piccole cellule rappresenta circa il 15% di tutti i casi di tumore del polmone e in 7 casi su 10 la malattia si presenta già in stadio avanzato al momento della diagnosi. Per i pazienti con malattia in stadio esteso, il trattamento standard prevede l'induzione con carboplatino, etoposide e un inibitore dei checkpoint immunitari (ICI) come atezolizumab o durvalumab, seguito da un trattamento di mantenimento con lo stesso ICI.

Anche quando i pazienti rispondono all'induzione, molti di essi vanno incontro precocemente a una progressione della malattia e hanno una sopravvivenza limitata.

Dato l’elevato attrition rate di questi pazienti, circa il 60%, offrire il trattamento più efficace in prima linea, prima della progressione, è essenziale per migliorare gli outcome di questi pazienti difficili, ha spttolineato Paz-Ares.

Negli studi preclinici, la lurbinectedina ha dimostrato di avere un effetto sinergico con gli ICI, producendo tassi elevati di regressione del tumore e inducendo una memoria a lungo termine nelle cellule T. Inoltre, in studi di fase 1/2 su pazienti recidivati, la combinazione di lurbinectedina e ICI è risultata ben tollerata e dotata di un’attività promettente. Da qui il razionale per lo studio IMforte.

Lo studio IMforte
IMforte (NCT05091567) è uno studio multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto, che ha arruolato 660 pazienti con ES-SCLC mai sottoposti in precedenza a un trattamento sistemico, senza metastasi a livello del sistema nervoso centrale e con un performance status ECOG di 0 o 1.

I partecipanti hanno ricevuto un trattamento di induzione con atezolizumab più carboplatino ed etoposide per 4 cicli ogni 3 settimane, dopodiché sono stati sottoposti a un nuovo screening e quelli che non erano andati incontro a progressione (483) sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 e assegnati al trattamento di mantenimento con atezolizumab 1200 mg ogni 3 settimane, con o senza lurbinectedina 3,2 mg/m². Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità intollerabile.

Gli endpoint primari dello studio erano la PFS e l’OS, valutate da un comitato di revisori indipendenti, e a partire dal momento della randomizzazione nella fase di mantenimento. mentre gli endpoint secondari comprendevano la PFS valutata dallo sperimentatore, il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta e la sicurezza. La sicurezza è, invece, stata valutata a partire dal giorno 1 del ciclo 1 di trattamento.

Beneficio di PFS e OS della combinazione confermato anche dagli sperimentatori e nei sottogruppi
La PFS valutata dagli sperimentatori è risultata in linea con quanto osservato dai revisori indipendenti. Infatti, la mediana di PFS è risultata di 5,4 mesi con lurbinectedina più atezolizumab contro 2,7 mesi con il solo atezolizumab (HR stratificato 0,55; IC al 95% 0,45-0,68).

Le analisi sui sottogruppi, inoltre, hanno confermato il beneficio di PFS e di OS offerto dalla combinazione dei due farmaci nella popolazione complessiva. Tale beneficio, infatti, si è osservato indipendentemente da età (< 65 o ≥ 65 anni), sesso, razza (bianca o asiatica), storia di abitudine tabagica (attuale o passata), metastasi epatiche al basale (presenti vs assenti), irradiazione cranica profilattica (sì o no), PS ECOG (0 o 1), livello di LDH (superiore o inferiore al limite superiore di normalità) e tipo di risposta al trattamento di induzione (completa/parziale o stabilizzazione della malattia).

Sicurezza in primo piano 
Per quanto riguarda la sicurezza del trattamento, sono stati segnalati eventi avversi nel 97,1% dei pazienti trattati con la combinazione e nell’80,8% di quelli trattati con il solo atezolizumab, di cui rispettivamente il 38% e il 22,1% di grado 3 o 4.

Eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento sono stati riscontrati in un numero maggiore di pazienti nel braccio sperimentale rispetto al braccio di controllo, con un’incidenza rispettivamente del 25,6% contro 5,8%. Inoltre, 12 pazienti trattati con la combinazione hanno manifestato eventi avversi di grado 5, a fronte di sei pazienti trattati con la monoterapia; di questi, rispettivamente due e uno sono stati ritenuti correlati al trattamento. Anche gli eventi avversi seri sono stati più frequenti più con la doppietta rispetto alla monoterapia (31% contro 17,1%).

Gli eventi avversi hanno richiesto l'interruzione delle somministrazioni o la variazione del dosaggio di uno qualsiasi dei farmaci in studio nel 38% dei pazienti nel braccio sperimentale rispetto al 13,8% di quelli nel braccio di controllo, mentre quelli che hanno richiesto l'interruzione di qualsiasi farmaco hanno avuto un’incidenza rispettivamente del 6,2% contro 3,3%.

Eventi avversi per lo più di grado lieve e bassi tassi di interruzione del trattamento
Paz-Ares ha osservato che, nonostante la maggiore incidenza di eventi avversi di grado 3/4 e severi nel braccio sperimentale, il profilo di sicurezza di lurbinectedina più atezolizumab è stato gestibile e prevedibile. Inoltre, gli eventi avversi sono stati per lo più di basso grado, così come bassi sono stati i tassi di interruzione del trattamento.

L’autore ha anche sottolineato che non si è osservato alcun aumento clinicamente significativo degli eventi avversi correlati al sistema immunitario con l’aggiunta di lurbinectedina all’immunoterapia.

Gli eventi avversi più comuni, riscontrati da almeno il 10% dei pazienti, nei bracci lurbinectedina/atezolizumab e atezolizumab in monoterapia sono stati nausea (36,4% contro 4,2%), anemia (31,8% contro 6,7%), affaticamento (20,2% contro 7,9%), diminuzione dell'appetito (16,9% contro 6,7%), diminuzione della conta piastrinica (15,3% contro 2,9%), diarrea (14,0% contro 7,5%), vomito (13,6% contro 2,5%), astenia (12,8% contro 6,3%), trombocitopenia (12,8% contro 1,7%), diminuzione della conta dei neutrofili (12,8% contro 1,3%), stitichezza (12,0% contro 6,3%) e neutropenia (10,7% contro 1,7%).

Bibliografia
L. Paz-Ares, et al. Lurbinectedin (lurbi) + atezolizumab (atezo) as first-line (1L) maintenance treatment (tx) in patients (pts) with extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC): primary results of the phase 3 IMforte trial. ASCO 2025; abstract 8006; doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8006.

L. Paz-Ares, et al. Efficacy and safety of first-line maintenance therapy with lurbinectedin plus atezolizumab in extensive-stage small-cell lung cancer (IMforte): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025; Jun 02. leggi

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