Tumore al polmone ALK+: alectinib efficace anche con diagnosi da biopsia liquida. #ESMO19

Sono positivi i risultati di una coorte dello studio di Fase II/III BFAST (Blood First Assay Screening Trial), un trial prospettico in cui è stata eseguita un'analisi di profilazione molecolare con tecniche di Next Generation Sequencing su sangue (biopsia liquida). La tecnica ha utilizzato FoundationOne Liquid per rilevare alterazioni specifiche del gene ALK e identificare i pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule (NSCLC) eleggibili alla terapia target, senza dover effettuare la biopsia tissutale. 

Fare solo un prelievo del sangue, anziché una biopsia tissutale, per decidere quale sia il trattamento migliore per un paziente carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato? Potrebbe essere presto realtà, grazie a nuovi risultati dello studio di fase 2/3 BFAST (Blood First Assay Screening Trial), un trial prospettico nel quale si è eseguita un’analisi di profilazione molecolare del tumore con tecniche di Next Generation Sequencing (NGS) sul sangue (biopsia liquida). I dati sono stati presentati di recente a Barcellona in occasione del congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO).

In particolare, nello studio si è utilizzato il test FoundationOne Liquid per rilevare la presenza di alterazioni genetiche che possano costituire un bersaglio terapeutico nel DNA tumorale circolante e identificare così, con un semplice esame del sangue, i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che possono essere sottoposti a una terapia target con farmaci mirati, senza dover effettuare la biopsia su tessuto.

« BFAST è il primo studio prospettico nel quale si selezionano i pazienti sulla base di un profilo molecolare e si indirizzano alla terapia mediante la biopsia liquida. Qui al congresso ESMO sono stati presentati i risultati relativi alla coorte di pazienti i cui tumori hanno mostrato la presenza di riarrangiamenti del gene ALK (ALK+), ma BFAST prevede una selezione ben più ampia, in quanto si vanno a rilevare anche altre alterazioni, tra cui mutazioni dei geni RET e ROS1, e il carico mutazionale del tumore» ha spiegato ai nostri microfoni Silvia Novello, Responsabile dell’SSD Oncologia Polmonare dell’AOU San Luigi Gonzaga di Orbassano (Torino) e Professore Ordinario di Oncologia Medica presso l’Università degli Studi di Torino.



La coorte ALK+ è stata la prima a fornire dati significativi, mentre le altre coorti saranno analizzate successivamente.

L’importanza di una diagnosi precisa
«Poter contare su una diagnosi di precisione, in grado di identificare le specifiche caratteristiche molecolari del tumore, è fondamentale per i pazienti affetti da patologia oncologica polmonare. Nel caso del tumore al polmone non a piccole cellule positivo al riarrangiamento del gene ALK, una diagnosi precisa può fare un’enorme differenza, perché i pazienti con questo tipo di tumore possono oggi beneficiare di nuovi farmaci a bersaglio molecolare» ha sottolineato l’esperta italiana, che ha partecipato allo studio.

«Uno dei maggiori cambiamenti intervenuti di recente nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule è stata la nostra capacità di identificare mutazioni genetiche target che sono i driver della progressione della malattia, ma ottenere un campione di tessuto tumorale adatto per l'analisi è una grossa sfida» ha spiegato l'autore principale dello studio, Shirish Gadgeel, del Rogel Cancer Center dell’ Università del Michigan.

«Con lo studio BFAST abbiamo dimostrato che la biopsia liquida potrebbe essere utilizzata per rilevare un tipo complesso di mutazione driver, i riarrangiamenti del gene ALK, nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule. I pazienti con questi riarrangiamenti identificati con la biopsia liquida hanno poi risposto alla terapia mirata almeno come negli studi precedenti, nei quali si era usata la biopsia convenzionale per ricercare queste alterazioni nel tumore» ha aggiunto Gadgeel.

Lo studio BFAST
BFAST (NCT0317178552) è uno studio, multicentrico, in aperto, multicoorte, tuttora in corso, finalizzato a valutare la sicurezza e l'efficacia di farmaci mirati o immunoterapici, come agenti singoli o in associazione, in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non resecabile, in fase avanzata o metastatica, selezionati in base alla presenza di specifiche alterazioni nel DNA tumorale circolante o di un elevato carico mutazionale del tumore (TMB), rilevati con la biopsia liquida.

Complessivamente, 2219 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIB/IV, non sottoposti in precedenza ad alcun trattamento, sono stati sottoposti a biopsia liquida ed NGS per ricercare la presenza di alterazioni genetiche target e si sono ottenuti risultati in 2188 pazienti; di questi, 119 pazienti (il 5,4%) sono risultati ALK+ e 87 di questi sono stati arruolati e trattati con alectinib 600 mg due volte al giorno.

L'endpoint primario era il tasso d risposta obiettiva (ORR) confermato e valutato dagli sperimentatori, mentre gli endpoint secondari comprendevano l’ORR valutata da un comitato di revisione indipendente, la durata della risposta (DoR), valutata dagli sperimentatori e dai revisori indipendenti, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.

Risultati in linea con quelli dello studio registrativo
Con un follow-up mediano di 12,6 mesi, l’ORR valutato dagli sperimentatori in base ai criteri di risposta RECIST v1.1 nei pazienti ALK+ trattati con alectinib è risultato pari all'87,4% (IC al 95% 78,5-93,5), mentre quello valutato dai revisori indipendenti pari al 92% (IC al 95% 84,1-96,7). Questo risultato è coerente con l'ORR osservata nello studio di fase 3 ALEX (il trial sul quale si è basata le registrazione di alectinib), nel quale i soggetti con riarrangiamenti di ALK sono stati individuati mediante i test convenzionali effettuati su tessuto.

Inoltre, nei 35 pazienti (il 40%) con metastasi cerebrali al basale, ma asintomatici, l’ORR valutato dagli sperimentatori è risultato del 91,4% (IC al 95% 76,9-98,2).

La PFS mediana non è stata ancora raggiunta, ma la PFS a 12 mesi è risultata del 78,4% (IC al 95% 69,1–87,7) e i pazienti ancora in risposta a 12 mesi sono risultati il 75,9% (IC al 95% 63,6-88,2).

Il profilo di sicurezza di alectinib è risultato coerente con quello già noto da precedenti studi clinici e con l'esperienza post-immissione in commercio, senza che siano stati osservati nuovi segnali di sicurezza.

Dalla biopsia liquida indicazioni importanti sulla sensibilità del tumore ai farmaci mirati
«Lo studio BFAST dimostra che le informazioni ottenibili attraverso la biopsia liquida possono fornire indicazioni importanti sulla sensibilità delle cellule tumorali alle terapie target di nuova generazione. Nello studio, infatti, il tasso di risposta al trattamento con alectinib è sicuramente in linea con quanto riscontrato nello studio registrativo ALEX, se non superiore, visto che si assesta intorno al 92%, mentre nello studio ALEX è risultato dell’82%» ha dichiarato Novello.

«Questo studio è doppiamente importante, quindi, perché oltre ad aver dimostrato la fattibilità della ricerca dei riarrangiamenti di ALK con la biopsia liquida, ha anche confermato l’efficacia di alectinib come terapia di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK+, in stadio avanzato» ha sottolineato la professoressa.

“I riarrangiamenti del gene ALK sono in genere difficili da rilevare; perciò, aver dimostrato che sono rilevabili nel sangue e utilizzabili per scegliere il trattamento con inibitori di ALK, che si è dimostrato efficace nei pazienti con queste alterazioni, rappresenta un progresso importante» ha aggiunto Alberto Bardelli, del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino.

«Attendiamo ora con fiducia i risultati delle altre coorti. Se saranno coerenti con quelli appena presentati, avremo ulteriori elementi a supporto di questo approccio diagnostico, preciso e non invasivo, utile per l’impostazione della strategia terapeutica» ha proseguito Novello.

«Attualmente, la tecnologia è piuttosto costosa, ma via via che se ne diffonderà l’uso, è probabile che il costo diminuirà, cosicché i test diventeranno più accessibili e disponibili nella pratica quotidiana» ha concluso Bardelli.


Bibliografia
S.M. Gadgeel. Phase II/III blood-first assay screening trial (BFAST) in treatment-naïve NSCLC: initial results from the ALK+ cohort. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394.
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