Il trattamento con l’inibitore di ALK crizotinib migliora la sopravvivenza senza progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia nei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) ALK positivo. Lo dimostrano i risultati di uno studio di fase III, pubblicati sul New England Journal of Medicine.

Il trial ha arruolato 347 pazienti con NSCLC e riarrangiamento del gene ALK dei quali, 173 sono stati randomizzati a ricevere crizotinib due volte al giorno e 174 sono stati assegnati a ricevere la chemioterapia con pemetrexed o docetaxel ogni tre settimane.

La PFS media con crizotinib era di 7,7 mesi, rispetto a 3 mesi con la chemioterapia (HR=0,49, P<0,001). Il tasso di risposta era del 65% con crizotinib e del 20% con la chemioterapia P<0,001). Dati ad interim sulla sopravvivenza generale  non hanno mostrato differenze tra i due gruppi. Comunque, i dati di queste ultime analisi erano ancora immaturi alla data di pubblicazione dello studio.

I dati riportati sul NEJM riguardano anche quelli di una paziente che presentava la mutazione CD74–ROS1e che inizialmente rispondeva alla terapia. Dopo tre mesi, la donna ha mostrato una progressione della malattia attraverso analisi molecolari gli esperti hanno individuato una sostituzione glicina-arginina nella proteina ROS1 in posizione 2032. Questa resistenza conferiva la resistenza al farmaco, che è stata dimostrata in laboratorio.

Gli eventi avversi associabili a crizotinib includevano disordini visivi, eventi gastrointestinali e aumento dei livelli degli enzimi epatici. L’incidenza di polmonite era superiore con crizotinib ma i casi si limitavano a eventi di grado 1 e 2. Il tasso di eventi avversi di grado 3 e 4 non differiva tra i due gruppi analizzati.

Il gene ALK dà origine a una proteina di fusione, chiamata EML4-ALK, che stimola la crescita tumorale. La traslocazione EML4-ALK è rara, essendo presente solo nel 2-7% dei tumori polmonari non-piccole cellule, ed è più frequente in pazienti non fumatori,o che non hanno fumato poco, e nei pazienti con adenocarcinoma. Il loro tumore non contiene mutazioni del gene per il recettore del fattore di crescita epidermoidale (EGFR) o del gene K-Ras (che sono invece trattabili con altri farmaci biologici mirati).

Crizotinib (noto anche come PF-02341066 o 1066) compete con l’ATP (o adenosintrifosfato, una micro-molecola in grado di attivare i processi biochimici che richiedono energia) per l’ALK  e, sostituendosi all’ATP, ne impedisce il funzionamento. Attualmente si ritiene che crizotinib esplichi i suoi effetti terapeutici attraverso la modulazione della crescita, nonché della capacità di migrare e invadere i tessuti sani delle cellule neoplastiche.  Alcuni studi, però, suggeriscono che esso possa esplicare anche un’azione anti-neoangiogenetica.

Alice T. Shaw et al., Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer, N Engl J Med 2013; 368:2385-2394 DOI: 10.1056/NEJMoa1214886
leggi