Tumore al seno avanzato e metastatico HER2- e BRCA-mutato, benefici con veliparib aggiunto alla chemioterapia. #ESMO19

I pazienti con carcinoma mammario avanzato HER2-negativo e mutazione germinale BRCA hanno dimostrato una sopravvivenza senza progressione (PFS) significativamente migliorata con l'aggiunta di veliparib, inibitore PARP, alla chemioterapia rispetto al placebo più chemioterapia, secondo i risultati dello studio BROCADE3, presentati al Congresso ESMO 2019, a Barcellona.

I pazienti con carcinoma mammario avanzato HER2-negativo e mutazione germinale BRCA hanno dimostrato una sopravvivenza senza progressione (PFS) significativamente migliorata con l'aggiunta di veliparib, inibitore PARP, alla chemioterapia rispetto al placebo più chemioterapia, secondo i risultati dello studio BROCADE3, presentati al Congresso ESMO 2019, a Barcellona.

Veronique Diéras , dell’Institut Curie di Parigi e del Centre  Eugène Marquis a Rennes (Francia) ha riportato i risultati di questo studio di fase 3 in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato l'efficacia di veliparib più chemioterapia in pazienti con cancro del seno avanzato/metastatico HER2 - negativo e mutazioni germinali BRCA.

Il razionale dello studio BROCADE3
Diéras e colleghi hanno spiegato che i tumori BRCA-mutati hanno un deficit nella riparazione omologa della ricombinazione, rendendoli sensibili al platino e agli inibitori PARP1/2, come veliparib.

Pertanto, hanno randomizzato i pazienti in proporzione 2: 1 a ricevere veliparib per via orale alla dose di 120 mg due volte al giorno o placebo nei giorni da 2 a 5, somministrati con AUC di carboplatino a 6 il giorno 1 e settimanalmente paclitaxel a 80 mg/m 2 nei giorni 1, 8 e 15 in cicli di 21 giorni.

I pazienti che hanno interrotto sia il carboplatino che il paclitaxel senza progressione della malattia hanno ricevuto veliparib in singolo agente in cieco da 300 a 400 mg due volte al giorno oppure placebo. I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Tutti i pazienti presentavano mutazioni della germinali BRCA1/2 e avevano precedentemente ricevuto due o meno linee di terapia citotossica per carcinoma mammario metastatico. L'8% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia al platino e il 19% aveva ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica.

L'età media dei pazienti era di 47 anni (range da 24 a 82), il 48% dei pazienti era ER-negativo/PgR-negativo e il 4% aveva una storia di metastasi al SNC.

Gli sperimentatori hanno valutato la PFS come endpoint primario mentre gli endpoint secondari includevano sopravvivenza globale (OS), tasso di beneficio clinico (CBR), tasso di risposta obiettiva (ORR) e PFS2.

Netto miglioramento della sopravvivenza senza progressione rispetto al controllo
La PFS mediana per ricercatore in 337 pazienti trattate con veliparib più chemioterapia è stata di 14,5 mesi (IC al 95% 12,5-17,7) rispetto ai 12,6 mesi (IC al 95% 10,6-14,4) in 172 pazienti che hanno ricevuto placebo più chemioterapia (HR 0,71; IC al 95% 0,57-0,88; p = 0,002).

La PFS mediana per il comitato di revisione indipendente (IRC) era più lunga a 19,3 mesi (IC al 95% 16,5-23,3) rispetto a 13,5 (IC al 95% 12,5-16,3), rispettivamente (HR 0,70; IC al 95% 0,54-0,90).

La PFS a 3 anni è stata raddoppiata con veliparib e le rispettive coorti hanno dimostrato tassi di PFS a 3 anni del 26% rispetto all'11%.

All'analisi intermedia l'OS mediana era di 33,5 (IC al 95% 27,6-37,9) mesi con veliparib/chemioterapia rispetto a 28,2 (IC al 95% 24,7-35,2) mesi con placebo/chemioterapia (HR 0,95; IC al 95% 0,73-1,2; p = 0,67).

Il CBR e l’ORR erano alti e simili tra i bracci. A 24 settimane il CBR era del 90,7% con veliparib e del 93,2% con placebo, mentre l’ORR era del 75,8% contro il 74,1%.

In ogni caso, si è osservata una PFS2 prolungata di 21,3 mesi (IC 95%, 19,8-25,1) con veliparib rispetto a 17,4 mesi (IC al 95% 16,0-20,0) con placebo, per un HR di 0,76 (IC al 95% 0,60-0,96).

La durata mediana della risposta è stata di 14,7 mesi (IC al 95% 12,1-18,7) rispetto a 11,0 mesi (IC al 95% 10,2-12,3), rispettivamente.

Non alterata la tossicità della chemio dall’aggiunta del PARP inibitore
La maggior parte delle pazienti in ciascun braccio di trattamento ha manifestato un evento avverso (AE) di particolare interesse.

Gli AE di qualsiasi grado includevano neutropenia nel 91% delle pazienti in entrambi i bracci, trombocitopenia nell'82% contro il 72%, anemia nell'81% contro il 70% e nausea e vomito nel 75% contro il 68% delle pazienti nei bracci veliparib rispetto al placebo, rispettivamente.

I più comuni AE di grado 3 e maggiori correlati allo studio che si sono verificati in più del 20% delle pazienti nei rispettivi bracci erano anemia (27% contro 17%), neutropenia (52% contro 50%) e trombocitopenia (25% contro 15%).

Riduzioni della dose di carboplatino sono state effettuate per l'88% delle pazienti in trattamento con veliparib con chemioterapia rispetto all'86% delle pazienti che hanno ricevuto placebo con chemioterapia mentre il 74% ha avuto una riduzione della dose di paclitaxel rispetto al 70%, rispettivamente.

I messaggi-chiave della sperimentazione
I ricercatori hanno concluso che questi risultati hanno dimostrato un significativo miglioramento della PFS con veliparib, carboplatino e paclitaxel rispetto a placebo, carboplatino e paclitaxel.

La PFS mediana per entrambe i bracci era di oltre 12 mesi. Inoltre, con veliparib, le pazienti hanno mostrato un beneficio duraturo rispetto al controllo, con il 26% dei pazienti trattati con veliparib rimaste in vita e senza progressione a 3 anni rispetto all'11% delle pazienti trattate con placebo/chemioterapia.

A.Z.

Diéras VC, et al. Phase 3 study of veliparib with carboplatin and paclitaxel in HER2-negative advanced/metastatic gBRCA-associated breast cancer. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394
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