Tumore al seno HER 2-positivo, combinazione  a base di tucatinib efficace su metastasi cerebrali #ASCO2020

Oncologia-Ematologia

La combinazione di tucatinib, trastuzumab e capecitabina si č dimostrata clinicamente rilevante nell'aumentare la risposta intracranica nelle pazienti con tumore della mammella in fase avanzata HER2-positive e con metastasi cerebrali, giā precedentemente trattate. Lo dimostrano i risultati di un'analisi condotta su un sottocampione dello studio HER2CLIMB presentata al congresso virtuale dell'American Society of Clinical Oncology.

La combinazione di tucatinib, trastuzumab e capecitabina si è dimostrata clinicamente rilevante nell’aumentare la risposta intracranica nelle pazienti con tumore della mammella in fase avanzata HER2-positive e con metastasi cerebrali, già precedentemente trattate. Lo dimostrano i risultati di un’analisi condotta su un sottocampione dello studio HER2CLIMB presentata al congresso virtuale dell’American Society of Clinical Oncology.

Tucatinib è un inibitore della tirosina chinasi (Tki), una piccola molecola biodisponibile per via orale, altamente selettiva per una proteina chiamata recettore di tipo 2 del fattore di crescita epidermico umano (Her2), che promuove la crescita delle cellule tumorali. Her2 è sovraespresso in diversi tumori, compresi i tumori del seno, del colon-retto e gastrici. Tra il 15% e il 20% dei casi di cancro al seno in tutto il mondo sono Her2-positivi. Oltre il 25% delle donne con carcinoma mammario metastatico Her2-positivo svilupperà metastasi cerebrali. Tucatinib possiede inoltre una minima inibizione di EGFR.

Si tratta, infatti, di una molecola molto selettiva, in grado cioè di puntare il bersaglio e arrestare la replicazione delle cellule tumorali, ed è anche sufficientemente piccola da attraversare la barriera ematoencefalica. Il farmaco è stato sviluppato dalla biotech Usa Seattle Genetics che ha da poco stabilito la sua sede italiana.

Nell’aprile 2020, sulla base dei risultati dell’analisi preliminare dello studio  HER2CLIMB, l’Fda ne ha approvato l’uso in combinazione con trastuzumab e capecitabina per il trattamento di pazienti con tumore del seno HER2+ in fase avanzata, con metastasi cerebrali, che avessero ricevuto uno o più linee di terapia avanzata a base di inibitori dei recettori HER2. Il farmaco non è ancora approvato in Europa.

«Questi risultati, insieme a quelli della prima analisi, dimostrano che la tripla combinazione di tucatinib, trastuzumab e capecitabina è un regime terapeutico attivo nella malattia intra ed extracranica nelle pazienti con tumore del seno HER2-positivo in fase metastatica» ha commentato Nancy U. Lin del Susan F. Smith Center for Women's Cancers e direttore del Metastatic Breast Cancer Program presso il  Dana-Farber Cancer Institute di Boston.

«Si tratta del primo inibitore della tirosina chinasi –prosegue Lin - che abbia dimostrato un prolungamento della sopravvivenza globale in pazienti con tumore della mammella HER2-positivo  in fase avanzata e metastasi cerebrali. I dati relativi al CNS-PFS mostrano un ritardo clinicamente e statisticamente significativo della progressione della malattia a livello cerebrale. Le pazienti che hanno assunto anche tucatinib inoltre hanno potuto proseguire il trattamento assegnato per un tempo clinicamente significativo, prima del verificarsi della successiva progressione».

Risultati iniziali dello studio
Lo studio, randomizzato di fase 2, ha esplorato efficacia e sicurezza della tripla combinazione nelle pazienti metastatiche precedentemente trattate con trastuzumab, pertuzumab e T-DM1 (trastuzumab emtansina). I criteri di eleggibilità prevedevano un valore di performance status (PS) ECOG di 0 o 1 e che una RMN fosse eseguita all’inizio dello studio basale. La stratificazione delle pazienti si è basata sulla presenza di metastasi cerebrali, PS e area geografica.

Le pazienti, sono state assegnate casualmente, secondo un rapporto di 2:1, a una terapia con tucatinib, due volte al giorno, al dosaggio di 300 mg o a placebo in combinazione con trastuzumab alla dose di 6 mg/kg ogni 3 settimane, più una dose di carico di 8mg/kg C1D1 (cycle 1/day 1), e capecitabina due volte al giorno alla dose di 1000 mg/m2 dal giorno 1 al giorno 14 di ogni ciclo di 21 giorni complessivi.

Secondo la revisione centrale indipendente in cieco (BICR), il tasso di sopravvivenza libero da progressione (PFS) a un anno è risultato del 33,1% per le pazienti trattate con la tripla combinazione, contro il 12,3% riscontrato per quelle trattate con placebo. Questo si traduce in una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte del 46% (HR 0,54; IC al 95%: 0,42-0,71; p <.001). La PFS mediana è stata di 7,8 mesi nel gruppo trattato con la tripla combinazione e di 5,6 mesi in quello trattato con l’associazione di trastuzumab e capecitabina.

Tra tutte le pazienti arruolate, con o senza metastasi cerebrali, la OS a 3 anni è stata del 44,9% per le pazienti che hanno assunto anche tucatinib, e del 26,6% per le altre; quindi con una riduzione del 34% del rischio di morte a favore del gruppo sperimentale (HR 0,66; IC al 95%: 0,50-0,88; p = 0,005).

La sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 21,9 mesi nel gruppo sperimentale e  di 17,4 nel gruppo trattato con placebo.
Relativamente alle sole 291 pazienti che presentavano metastasi cerebrali, il tasso di PFS -secondo revisione indipendente BICR- è stato del 29% per la combinazione con tucatinib, contro lo 0% riscontrato per il placebo; una riduzione del 52% del rischio di progressione o morte (HR 0,48; IC al 95%: 0,34-0,69; p <.001). La PFS mediana in questa popolazione di pazienti è risultata di 7,6 mesi nel gruppo sperimentale, 5,4 nelle pazienti trattate con placebo.

Focus sulle pazienti con metastasi cerebrali
L'analisi dei dati presentati al congresso ASCO ha riguardato un sotto-campione di pazienti arruolate nello studio HER2CLIMB caratterizzate dalla presenza di metastasi cerebrali che non richiedevano trattamento immediato. Un eventuale trattamento locale, seguito da periodo di wash out non rappresentava un criterio di esclusione. Una RMN era richiesta ogni 6 settimane nei primi 6 mesi di trattamento, e ogni 9 successivamente.

Delle 291 pazienti arruolate: 108 presentavano metastasi cerebrali attive in progressione, 66 metastasi attive non trattate, 117 metastasi trattate, in assenza di segni di  progressione.

Un totale di 198 pazienti con metastasi cerebrali sono state inserite nel gruppo di trattamento con tucatinib, 93 nel gruppo di controllo.
Le pazienti avevano una età mediana di poco superiore a 50 anni. In entrambi i gruppi era superiore la quota di pazienti positive ai recettori estrogenici, e con un PS di 1.

Per quanto riguarda il trattamento locale delle lesioni cerebrali, il 70,7% delle pazienti del gruppo sperimentale aveva ricevuto una precedente radioterapia e il 16,7 % aveva ricevuto un intervento chirurgico, rispetto al 68,8% e al 14,% rispettivamente del gruppo di controllo.

Il tasso di PFS-CNS a un anno, definito come il tempo tra la randomizzazione e la progressione a livello cerebrale o il decesso, è risultato del 40,2% (IC al 95%: 29,5%-50,6%) nel gruppo trattato con tucatinib rispetto allo 0% riscontrato nel gruppo di controllo per tutte le pazienti con metastasi cerebrali; questo si traduce in una riduzione del rischio di progressione a livello del SNC, o di morte ,del 68% (HR 0,32; IC al 95%: 0,22-0,48; p <.00001).
La mediana di PFS-CNS è risultata di 9,9 mesi (IC al 95%: 8,0-13,9) nel gruppo trattato con la tripla combinazione contro i 4,2 mesi che hanno caratterizzato il gruppo trattato con la doppia (IC al 95%: 3,6-5,7).

L'OS a 1 anno, nella popolazione complessiva con metastasi cerebrali, è risultata del 70,1% (IC al 95%: 62,1%-76,7%) nel gruppo trattato con tucatinib contro il 46,7% del gruppo di controllo: una riduzione del rischio di morte pari al 42% (HR 0,58; IC al 95%: 0,40-0,85; p = .005). La OS mediana è stata di 18,1 mesi contro i 12 del gruppo trattato con placebo.

 Tra le pazienti con metastasi attive, trattate o meno, l’aggiunta di tucatinib ha ridotto del 64% il rischio di progressione del SNC o di morte , risultato pari al 35% (IC al 95%: 23,2%-47,0%). Nel gruppo trattato con placebo lo stesso parametro è risultato pari allo 0% (HR 0,36; IC al 95%: 0,22-0,57; p <.0001).

Il tasso di PFS-CNS mediano nelle pazienti con metastasi attive trattate con tucatinib era di 9,5 mesi (IC al 95%: 7,5-11,1) rispetto ai 4,1 registrati per il placebo (IC al 95%: 2,9-5,6).

Nelle pazienti con metastasi attive il rischio di morte si è ridotto del 51% a seguito dell’aggiunta di tucatinib (HR 0.49; IC al 95%: 0,30-0,80; p = .004). A 1 anno, l’OS  era del 71,7% (95% CI, 61.4%-79.7%) nel gruppo trattato con tucatinib vs il 41,1% del gruppo placebo  (IC al 95%: 25,5-56.1) e la OS mediana era di 20,7% mesi (IC al 95%: 15,1-NE) e 11,6 mesi (IC al 95%: 10,5-13,8) nei due gruppi, rispettivamente.

Nelle pazienti con metastasi stabili, il tasso di PFS-CNS a 1 anno è risultato del 53,3% (IC al 95%: 31,4%-71.0%) nel gruppo sperimentale contro lo 0% del gruppo di controllo. Questo si traduce in una riduzione del rischio di progressione o di morte del 69% (HR 0.31; IC al 95%: 0,14-0,67; p = .002). La mediana è risultata di 13,9 mesi e di 5,6 mesi rispettivamente.
Il rischio di morte è ridotto del 12% con aggiunta di tucatinib nelle pazienti con metastasi stabili (HR 0,88; IC al 95%: 0,45-1,70; p = .70).
Il tasso di OS a 1 anno è risultato pari a 67,6% e 55,6% nei due gruppi, rispettivamente. La OS mediana era di 15,7 mesi e di  13,6 mesi, rispettivamente.

Il tasso di risposta obiettivo intracranico confermato (ORR-IC), nelle pazienti per cui era possibile misurarlo, era del 47% (IC al 95%: 33,7%-61,2%) nel gruppo trattato con la tripla combinazione confrontato con il gruppo trattato con placebo/trastuzumab/capecitabina (p = .03).

La durata media della risposta intracranica è stata di 6,8 mesi, contro i  3,0 mesi riscontrato nel gruppo trattato con placebo.
Nelle  pazienti con progressione cerebrale isolata, e che hanno proseguito il trattamento in studio dopo aver ricevuto una terapia locale, il tempo mediano dalla randomizzazione alla seconda progressione – o alla morte- era di 15,9 mesi nel gruppo trattato con tucatinib, contro i 9,7 mesi nel gruppo placebo (HR 0,292; IC al 95%: 0,11-0,77; p = .009).

Il tempo mediano tra la prima progressione a livello cerebrale e la seconda, o la morte, è risultato di 7,6 mesi contro i 3,1 mesi nei gruppi di tucatinib e placebo rispettivamente (HR 0,332; IC al 95%: 0,13-0,85; p = .02).