Tumore al seno HR+/HER2- avanzato, abemaciclib aggiunto alla terapia endocrina allunga la vita.#ESMO19

Riportati a Barcellona durante il congresso ESMO 2019 - e pubblicati in contemporanea su JAMA Oncology -, i risultati dello studio randomizzato di fase 3 MONARCH 2 mostrano un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza globale (OS) con abemaciclib, inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6), aggiunto a fulvestrant rispetto al solo fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario avanzato, positivo al recettore ormonale (HR+) e negativo al recettore HER2 (HER2-), dopo fallimento della terapia endocrina e indipendentemente dallo stato menopausale (ovvero in pazienti sia in premenopausa sia in perimenopausa e postmenopausa).

Riportati a Barcellona durante il congresso ESMO 2019 - e pubblicati in contemporanea su JAMA Oncology –, i risultati dello studio randomizzato di fase 3 MONARCH 2 mostrano un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza globale (OS) con abemaciclib, inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6), aggiunto a fulvestrant rispetto al solo fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario avanzato, positivo al recettore ormonale (HR+) e negativo al recettore HER2 (HER2-), dopo fallimento della terapia endocrina e indipendentemente dallo stato menopausale (ovvero in pazienti sia in premenopausa sia in perimenopausa e postmenopausa).

Con un follow-up mediano di 47,7 mesi, l'OS mediana nel braccio trattato con abemaciclib più fulvestrant è risultata pari a 46,7 mesi, contro 37,3 mesi nel braccio di controllo, trattato con il solo fulvestrant più un placebo (HR 0,757; IC al 95% 0,606-0,945; P = 0,0137).

Abemaciclib migliora anche l’OS, oltre alla PFS
«I risultati dello studio MONARCH 2 presentati 2 anni fa avevano mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione per le pazienti trattate con la combinazione di abemaciclib più fulvestrant rispetto al solo fulvestrant» ha detto George Sledge, della Stanford University School of Medicine. «Ora, con un ulteriore follow-up, abbiamo dati di sopravvivenza che mostrano un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo anche dell’OS con la combinazione dell’inibitore di CDK4/6 più la terapia endrocrina».

«Il principale take home message di questo studio - e di altri studi simili - è che gli inibitori di CDK4/6 prolungano significativamente il tempo in cui le pazienti rimangono in remissione e migliorano significativamente l’OS. Pertanto, è molto ragionevole pensare a questi regimi come standard di opzioni di cura per le donne con carcinoma mammario metastatico» ha aggiunto il professore.

Commentando la rilevanza dello studio, Nadia Harbeck, dell’Università di Monaco di Baviera ha sottolineato che abemaciclib è il terzo inibitore di CDK4/6 a mostrare un beneficio di OS nel carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-.

«Assieme ai dati che abbiamo visto in precedenza con palbociclib e ribociclib, questi nuovi risultati rafforzano la tesi secondo cui, in un contesto metastatico, dovremmo iniziare il trattamento con un inibitore di CDK4/6 più la terapia endocrina, perché questi farmaci migliorano notevolmente gli outcome delle pazienti rispetto al solo trattamento anti-ormonale» ha precisato l’esperta.

«Penso che i dati siano abbastanza forti, messi insieme, per darci la certezza che questa è davvero la strada da percorrere in questa malattia: ovvero far fare la terapia endocrina più l'inibizione di CDK4/6, e non solo la terapia endocrina» ha concluso la Harbeck.

Lo studio MONARCH 2
La Food and Drug Administration ha approvato abemaciclib in combinazione con fulvestrant in questa popolazione di pazienti nel settembre 2017 proprio sulla base dei dati di sopravvivenza libera da progressione (PFS) dello studio MONARCH 2, un trial multicentrico internazionale che aveva dimostrato come l’aggiunta di abemaciclib a fulvestrant comportasse una riduzione del 45% del rischio di progressione della malattia o decesso rispetto al solo fulvestrant. Circa un anno dopo è arrivato anche il via libera della European Medicines Agency.

Il trial ha coinvolto 669 pazienti in pre-, peri- o post-menopausa con un carcinoma mammario avanzato HR+/HER2- e resistente alla terapia endocrina, assegnate in rapporto 2: 1 al trattamento con abemaciclib più fulvestrant o il solo fulvestrant più un placebo. Abemaciclib è stato somministrato alla dose di 150 mg due volte al giorno in modo continuativo e fulvestrant alla dose di 500 mg due volte al giorno ininterrottamente.

Per essere poter essere arruolate, le pazienti dovevano aver recidivato durante la terapia endocrina neoadiuvante o entro un anno dalla terapia endocrina adiuvante, oppure aver mostrato segni di progressione durante la terapia endocrina di prima linea per il carcinoma mammario avanzato. Inoltre, dovevano avere un performance status ECOG pari a 0 o 1, non dovevano aver fatto una precedente chemioterapia per la malattia avanzata e non potevano aver fatto più di una linea di terapia endocrina.

L'endpoint primario del trial era la PFS valutata dallo sperimentatore. L'OS era un endpoint secondario e gli autori hanno valutato come endpoint esplorativo anche il tempo di ricorso alla chemioterapia (TTC). Le partecipanti sono state stratificate in base alla sede delle metastasi e alla resistenza o meno alla terapia endocrina primaria o secondaria. La data di cutoff dei dati era il 20 giugno 2019.

Beneficio di OS coerente nei sottogruppi, aggiornati i dati di PFS
Dopo un follow-up mediano di 47,7 mesi, le pazienti che restano in trattamento sono il 17% nel braccio trattato con abemaciclib contro il 4% nel braccio di controllo. Inoltre, il beneficio di OS è risultato coerente nei vari sottogruppi analizzati, compresi quello delle pazienti con fattori prognostici sfavorevoli, come la presenza di metastasi viscerali (HR, 0,675; IC al 95% 0,511-0,891) e quello delle pazienti resistenti alla terapia endocrina primaria (HR 0,686; IC al 95% 0,451-1,043).
Sledge ha anche presentato un aggiornamento dei dati di PFS.

La PFS mediana, ha riferito il professore, è ora di 16,9 mesi nel braccio trattato con abemaciclib più fulvestrant e 9,3 mesi in quello trattato con placebo più fulvestrant (HR 0,536; IC al 95% 0,445-0,645; P < 0,0001), mentre la PFS a 3 anni è risultata quasi tre volte superiore nel braccio sperimentale: 29,9% contro 10,1%.

Anche il tempo alla seconda progressione della malattia è risultato migliorato con l'aggiunta di abemaciclib a fulvestrant, con una mediana di 23,1 mesi contro 20,6 mesi con il solo fulvestrant (HR, 0,675; IC al 95% 0,558-0,816).

Inoltre, l'analisi esplorativa del TTC ha mostrato che l’aggiunta di abemaciclib a fulvestrant ha permesso di aumentare del 60% il TTC, la cui mediana è risultata di 50,2 mesi nel braccio sperimentale contro 22,1 mesi nei braccio di controllo (HR 0,625; IC al 95% 0,501-0,779; P < 0,0001).

Profilo di sicurezza confermato
Per quanto riguarda la sicurezza, Sledge ha osservato che la tollerabilità e gli eventi avversi associati ad abemaciclib sono apparsi in linea con quelli precedentemente riportati negli studi clinici.
Gli eventi avversi ematologici di grado ≥ 3 comuni nelle pazienti trattate con l’inibitore di CDK4/6 sono stati neutropenia (29,9%), anemia (9,1%) e leucopenia (11,1%), e non sono stati segnalati nuovi casi di neutropenia febbrile rispetto all'analisi primaria (manifestatasi in sei pazienti).

L’evento avverso non ematologico riportato più frequentemente è stato la diarrea (14,5%), nella maggior parte dei casi manifestatasi nelle prime 4 settimane di trattamento con abemaciclib e gestita efficacemente con loperamide o con aggiustamenti della dose. Solo l’1,4% delle partecipanti ha interrotto il trattamento a causa di questo evento avverso.

In un sottogruppo di donne che erano nello studio MONARCH 2 da almeno un anno (240 nel braccio abemaciclib e 89 nel braccio di controllo), nuovi episodi di diarrea di qualsiasi grado comparsi dopo almeno un anno di terapia sono stati registrati nel 28,3% delle pazienti trattate con abemaciclib più fulvestrant e nell’11,2% di quelle trattate con il solo fulvestrant.
Il follow-up dello studio continuerà, ha concluso Sledge, per caratterizzare ulteriormente il beneficio di OS e gli endpoint di efficacia esplorativi.

Il commento di un esperto italiano
«Lo studio è rilevante perché i tumori HR+/HER2- rappresentano circa il 70% di tutti i tumori mammari» ha ricordato PierFranco Conte, dell’Istituto Oncologico Veneto di Padova, che ha partecipato al trial. «Abemaciclib aggiunge all’azione anti-ormonale di fulvestrant un meccanismo di blocco della divisione delle cellule neoplastiche, portandole a morte per invecchiamento» ha aggiunto l’oncologo.

«Circa un terzo delle pazienti a 4 anni non mostrava ancora segni di progressione; pertanto, in questi casi, si può parlare di cronicizzazione della malattia. La grande novità sta soprattutto nel fatto che, per la prima volta, sono stati resi disponibili i dati di OS» ha sottolineato il professore.

«Questi ultimi sono molto significativi. In termini di OS, mediamente, si è avuto un guadagno globale di circa 10 mesi, in alcune donne molto superiore. Con questo dato di OS, che prima d’ora non era disponibile, si può dire che si debba iniziare questo tipo di trattamento subito e non aspettare che, dilazionando, si possa avere una progressione della malattia» ha sottolineato Conte.

«Un ulteriore aspetto di rilievo è insito nel fatto che l’allungamento della sopravvivenza ha consentito di ritardare la necessità di effettuare la chemioterapia per oltre 4 anni, in quanto la malattia era sotto controllo» ha rimarcato l’esperto.


Bibliografia
G.W. Sledge, et al. LBA6_PR Monarch 2: overall survival of abemaciclib plus fulvestrant in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394
https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2019-Congress/MONARCH-2-Overall-survival-of-abemaciclib-plus-fulvestrant-in-patients-with-HR-HER2-advanced-breast-cancer

G.W. Sledge, et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH
2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology (2019) Sep 29. 10.1001/jamaoncol.2019.4782.
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2752266

Arturo Zenorini e Alessandra Terzaghi