Tumore al seno in fase iniziale, palbociclib evidenzia elevata attività antiproliferativa

Al meeting annuale dell'American Association for Cancer Research di New Orleans sono stati presentati i risultati di uno studio in cui palbociclib, farmaco orale e che agisce come inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4 e 6, ha ridotto l'indice di proliferazione cellulare (Ki67) quando utilizzato come terapia a breve termine prima dell'intervento chirurgico in pazienti con carcinoma della mammella in fase iniziale.

Al meeting annuale dell’American Association for Cancer Research di New Orleans sono stati presentati i risultati di uno studio in cui palbociclib, farmaco orale e che agisce come inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4 e 6, ha ridotto l’indice di proliferazione cellulare (Ki67) quando utilizzato come terapia a breve termine prima dell’intervento chirurgico in pazienti con carcinoma della mammella in fase iniziale.

Lo studio è stato presentato da Monica Arnedos, professore di medicina al Gustave Rousey Cancer Campus di Villejuif, France, che ha dichiarato “L’uso delle terapie a bersaglio molecolare è molto cresciuto negli ultimi anni. E’ cruciale capire la reale attività anti cancro di questi farmaci. Fino ad oggi non erano stati identificati biomarker predittivi dell’attività di palbociclib.”

Questo farmaco è attualmente approvato in combinazione con letrozolo in donne in post-menopausa con carcinoma mammario metastatico positivo ai recettori per gli estrogeni (ER+) e negativo al fattore di crescita epidermico (HER2-). Nessun dato era finora disponibile in donne in fasi iniziali di malattia.

Lo studio presentato a new Orleans ha incluso i dati provenienti da 100 donne sottoposte a chirurgia per tumore della mammella in fase iniziale. La maggioranza delle pazienti era positiva al recettore per gli ormoni (93%) e solo l’8% era HER-2 +.
I ricercatori hanno assegnato i pazienti in maniera randomizzata 3:1 a una terapia orale con palbociclib 125 mg al giorno per 14 giorni fino al giorno prima dell'intervento (n = 74), o a nessun trattamento prechirurgico (n = 26). Hanno estratto campioni inclusi in paraffina e congelati fissati in formalina al basale e al momento della chirurgia.

I testi di immunocolorazione di Ki67, RB, pRB, pAKT e pER; ibridazione fluorescente in situ  e l’espressione genica sono state effettuate prima e dopo il trattamento, con una valutazione delle mutazioni PIK3CA e p53 effettuata prima del trattamento.

La risposta antiproliferativa - definita come un logaritmo naturale di Ki67 inferiore a 1 al giorno 15 – costituiva l’ obiettivo primario dello studio.

Nelle donne esposte a palbociclib si è osservata una diminuzione significativa di pRB (p = 0,0027), e una percentuale maggiore di donne nel braccio palbociclib hanno sperimentato una risposta antiproliferativa (58% vs 10%; p = 0,0003).
Le donne nel braccio palbociclib avevano anche una riduzione media di Ki67 significativamente più alta al giorno 15 (P <0.0001).

I ricercatori hanno trovato che la variazione di Ki67, un marker di proliferazione cellulare, era più grande tra le donne con carcinoma mammario ER+ e HER-2 negative. Tra queste donne, il 72% di quelle nel braccio palbociclib hanno dimostrato una riduzione di Ki67 rispetto al 5% del braccio di controllo.

I ricercatori non hanno osservato una risposta Ki67 nelle donne con tumore triplo negativo oppure HER-2- (P = 0,0038 per il test di interazione).
I valori basali di RB, pRB o lo status  p16 non costituivano fattori predittivi dell’effetto di palbociclib su Ki67. Tuttavia, l'effetto di palbociclib in Ki67 correlava con le variazioni di pRB rispetto al basale.
La professoressa Arnedos ha riconosciuto che il piccolo numero di pazienti con HER-2 + costituiva una limitazione studio. Ulteriori analisi genetiche sono in corso.

"Palbociclib funziona nel carcinoma mammario non trattato in stadio precoce", ha detto Arnedos. "La portata di questa attività è stata superiore alle aspettative."

Palbociclib
Palbociclib è un inibitore selettivo delle CDK 4 e 6, attivo per via orale. CDK 4 e CDK 6 sono due chinasi strettamente correlate che regolano il ciclo cellulare, permettendo il passaggio delle cellule tumorali dalla fase G1 alla fase S, passo necessario per la replicazione del DNA e la divisione cellulare.

L’inibizione di CDK 4 e CDK 6 ha già dimostrato di impedire la disattivazione della proteina di suscettibilità al retinoblastoma, un oncosoppressore, e di interferire con la progressione delle cellule tumorali. Negli studi preclinici, inoltre, questo agente ha dimostrato di essere un inibitore della crescita cellulare e un soppressore della replicazione del DNA, impedendo alle cellule di entrare in fase S.

Arnedos M, et al. Abstract CT041. Presented at: American Association for Cancer Research Annual Meeting; April 16-20, 2016; New Orleans.