Tumore al seno iniziale HR+/HER2- ad alto rischio, abemaciclib riduce del 25% il rischio di recidive. #ESMO20

Oncologia-Ematologia

Abemaciclib, in combinazione con la terapia endocrina adiuvante standard (ET), riduce del 25,3% il rischio di recidiva del cancro al seno rispetto alla sola ET in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale ad alto rischio di ricadute, positivo al recettore ormonale (HR +) e negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano (HER2-) (HR: 0.747; 95% CI: 0.598, 0.932; p = 0.0096).á

L'aggiunta dell’inibitore delle chinasi ciclina dipendenti 4 e 6 (CDK4/6) abemaciclib alla terapia endocrina riduce del 25% il rischio di recidiva nei pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale ad alto rischio di ricadute, positivo per i recettori ormonali (HR+) e negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano (HER2-).

Lo dimostrano i risultati ad interim dello studio di fase 3 monarchE, appena presentati durante un Presidential Symposium al congresso virtuale della European Society for Medical Oncology (ESMO) e pubblicati in contemporanea sul Journal of Clinical Oncology.

«Questa è la prima volta in più di 20 anni che vediamo un progresso nel trattamento adiuvante di questa forma di tumore al seno» ha dichiarato in conferenza stampa l'autore principale dello studio, Stephen Johnston, del Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust, di Londra.

«Questi dati costituiscono una novità decisiva per le persone con un carcinoma mammario in fase iniziale HR+/HER2- ad alto rischio, pari a circa il 20-30% dei 53.500 casi di tumore al seno che si registrano ogni anno in Italia: potenzialmente si tratta di uno dei più importanti progressi nel trattamento di questa popolazione di pazienti negli ultimi due decenni» ha osservato Valentina Guarneri, Professore Associato di Oncologia Medica presso l’Università di Padova-Istituto oncologico veneto, che ha partecipato allo studio.

«In questi pazienti con un rischio di recidiva elevato, abemaciclib, aggiunto alla terapia endocrina adiuvante, ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da ripresa di malattia. L’effetto è infatti molto evidente non solo sulle recidive locali, ma soprattutto su quelle a distanza, che sono poi responsabili della malattia metastatica: evitarle, perciò, implica non soltanto allungare la sopravvivenza, ma soprattutto aumentare la probabilità di guarigione» ha aggiunto l’oncologa.

Da notare che, sulla base dell'attività osservata in questo studio, abemaciclib è ad oggi l'unico inibitore di CDK4/6 dimostratosi in grado di ottenere una riduzione statisticamente significativa del rischio di recidiva in questa popolazione di pazienti. Nel medesimo setting, infatti, altri inibitori di CDK4/6 hanno fallito (è il caso di palbociclib nello studio PALLAS) o non hanno ancora dati disponibili (ribociclib nello studio NATALEE).

Pazienti in stadio iniziale, ma ad alto rischio
Il tumore al seno HR+ è la forma più comune di tumore al seno e rappresenta circa il 70% dei casi, la maggior parte dei quali diagnosticata in uno stadio iniziale.

«Molti di questi pazienti possono essere curati con i trattamenti attualmente disponibili: chirurgia, radioterapia, chemioterapia e terapia endocrina. Circa il 20%, tuttavia, ha una malattia ad alto rischio e svilupperà una recidiva localmente nel seno o in altre parti del corpo durante i primi 10 anni di trattamento» ha spiegato il professore.
«Questi pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, ad alto rischio, mostrano una certa resistenza alla terapia ormonale, e recidivano precocemente, nonostante tutto ciò che attualmente diamo loro» ha proseguito Johnston.

«Negli ultimi anni, gli inibitori di CDK4/6, come abemaciclib, hanno trasformato il modo in cui trattiamo il cancro al seno metastatico, superando la resistenza endocrina primaria e migliorando la sopravvivenza. Quindi, è stato un passo ovvio cercare di capire se l'aggiunta di abemaciclib al trattamento ormonale in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale ad alto rischio potesse ridurre il rischio di recidiva» ha aggiunto l’autore.

Lo studio monarchE
Lo studio monarchE è uno studio internazionale, randomizzato, in aperto, che ha incluso 5637 pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HR+/HER2, con fattori di rischio clinici e/o patologici tali da esporli ad alto rischio di ricaduta, arruolati in più di 600 centri di 38 Paesi.

L'alto rischio era definito in base alla presenza di linfonodi positivi, di un tumore di grandi dimensioni o di un'elevata proliferazione cellulare (determinata in base al grado del tumore o all'indice di proliferazione Ki-67).

Dopo aver completato il trattamento primario, i pazienti sono stati assegnati al trattamento con abemaciclib (150 mg due volte al giorno) più la terapia endocrina adiuvante standard o la sola terapia endocrina adiuvante standard. Il trattamento è proseguito per un massimo di 2 anni o finché i pazienti soddisfacevano i criteri per l'interruzione del trattamento. Dopo il periodo di trattamento, tutti i pazienti continueranno la terapia endocrina per 5-10 anni, come clinicamente indicato.

L'obiettivo principale dello studio è la sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS), definita secondo i criteri delle definizioni standard per gli endpoint di efficacia (criteri STEEP). Negli studi sul trattamento adiuvante per il tumore al seno questo endpoint include il periodo di tempo prima che il cancro si ripresenti, perché si sviluppi un nuovo cancro o si abbia il decesso. Gli obiettivi secondari includono la sopravvivenza libera da ricadute a distanza (DRFS), la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza, la farmacocinetica e gli effetti sulla salute.

Riduzione di oltre un quarto del rischio di recidive locali e a distanza
«Abbiamo riscontrato una riduzione del 25% del rischio di recidive nei primi 2 anni quando abemaciclib è stato aggiunto alla terapia ormonale rispetto alla sola terapia ormonale» ha riferito Johnston.
Infatti, l’aggiunta dell’inibitore di CDK4/6 alla terapia endocrina ha portato a un miglioramento statisticamente significativo della IDFS rispetto alla sola terapia endocrina (P = 0,0096; HR 0,747; IC al 95% 0,598-0,932), con tassi di IDFS a 2 anni rispettivamente del 92,2% contro 88,7%.

In 2 anni, quindi, l'11,3% dei pazienti nel gruppo di controllo ha avuto una recidiva contro il 7,8% di quelli nel gruppo abemaciclib, una differenza assoluta del 3,5%, che si traduce in una riduzione del rischio del 25,3%.

Un miglioramento simile si è osservato per la DRFS (HR 0,717; IC al 95% 0,559-0,920), con tassi di DRFS a 2 anni del 93,6% per il gruppo trattato con abemaciclib contro 90,3% nel gruppo di controllo, una differenza assoluta del 3,3%, che si traduce in una riduzione del rischio di ricadute di malattia a distanza, ovvero dello sviluppo di malattia metastatica, del 28,3%. Le maggiori riduzioni nei tassi di metastasi si sono osservate al fegato e alle ossa.
Inoltre, il beneficio offerto da abemaciclib si è osservato in tutti i sottogruppi di pazienti specificati dal protocollo.

Uno studio che cambia la pratica clinica
«monarchE è il primo studio a dimostrare che l'aggiunta di un inibitore CDK4/6 alla terapia endocrina migliora significativamente la sopravvivenza libera da malattia invasiva nel setting adiuvante", ha commentato in conferenza stampa Giuseppe Curigliano, Professore Associato di Oncologia Medica presso l'Università degli Studi di Milano, Italia e Presidente del Comitato Linee Guida ESMO.

«Si tratta di uno studio molto importante, i cui risultati cambieranno la pratica clinica. Una volta che abemaciclib sarà approvato per il carcinoma mammario iniziale HR+/HER2-, ad alto rischio, il nuovo standard di cura per questi pazienti sarà rappresentato dall’aggiunta di questo farmaco per 2 anni alla terapia endocrina» ha suggerito l’esperto.

Durante la conferenza stampa, il professore ha anche detto che sarebbe stato interessante, nella valutazione dei pazienti ad alto rischio, includere anche la determinazione della signature genetica, oltre al numero di linfonodi positivi, alla dimensione del tumore, al grado istologico e al Ki-67. Johnston ha replicato spiegando che sono stati effettivamente raccolti campioni di tessuto e di plasma da tutti i partecipanti per effettuare una ricerca traslazionale nella quale si analizzeranno le signature genomiche e la loro eventuale correlazione con la risposta ad abemaciclib.

Nessuna sorpresa sul fronte della sicurezza
Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, gli eventi avversi più frequenti sono stati diarrea, neutropenia e affaticamento nel braccio trattato con abemaciclib e artralgia, vampate e affaticamento nel braccio di controllo.
In ogni caso. i dati relativi alla sicurezza di abemaciclib in questo studio sono risultati coerenti con il profilo di tollerabilità noto del farmaco, e non sono stati osservati eventi avversi nuovi.

«Non sono emerse novità in materia di sicurezza rispetto a quanto già noto riguardo ad abemaciclib, a oggi già utilizzato per la terapia della malattia metastatica» ha commentato Guarneri.

Prospettive future
I dati di OS non sono ancora maturi e lo studio monarchE continuerà fino alla data di completamento, stimata per giugno 2027.

I risultati dell’analisi ad interim sull'IDFS sono considerati definitivi, ma tutti i partecipanti al trial saranno seguiti fino al momento dell’analisi primaria e oltre, per valutare, appunto, l’OS e altri endpoint.
L’azienda che sta sviluppando abemaciclib (Eli Lilly) presenterà i dati dello studio monarchE alle autorità regolatorie entro la fine del 2020 per chiedere l’approvazione del farmaco nel setting dello studio.

Curigliano ha infine ricordato i pazienti ad alto rischio di norma vengono sottoposti alla chemioterapia adiuvante e successivamente alla terapia ormonale per 5-10 anni. Pertanto, in futuro sarà anche importante capire se a questo gruppo di pazienti trattati con un inibitore di CDK4/6 si potrà risparmiare la chemioterapia, una possibilità che dovrebbe essere valutata in uno studio clinico randomizzato nel quale si confronti la chemio con la combinazione dell’inibitore di CDK4/6 più la chemioterapia endocrina.

S.R.D. Johnston, et al. Abemaciclib in high risk early breast cancer. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S1142-S1215. 10.1016/annonc/annonc325.
leggi

S.R.D. Johnston, et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2−, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020; doi: 10.1200/JCO.20.02514.
leggi