Tumore al seno metastatico, abemaciclib rimborsato in Italia. Si usa senza la chemioterapia

Abemaciclib, approvato e rimborsato dall'AIFA lo scorso 12 dicembre, è disponibile anche sul mercato italiano per tutte le pazienti, in pre, peri e post-menopausa, con carcinoma mammario avanzato o metastatico positivo ai recettori ormonali (HR+), negativo al recettore del fattore umano di crescita epidermico di tipo 2 (HER2-).

Abemaciclib, approvato e rimborsato dall’AIFA lo scorso 12 dicembre, è disponibile anche sul mercato italiano per tutte le pazienti, in pre, peri e post-menopausa, con carcinoma mammario avanzato o metastatico positivo ai recettori ormonali (HR+), negativo al recettore del fattore umano di crescita epidermico di tipo 2 (HER2-). Si parla dunque del tipo di tumore del seno più frequente, che riguarda circa il 70% del totale dei casi in stadio avanzato. La somministrazione è prevista in associazione con un inibitore dell’aromatasi non steroideo (NSAI; anastrozolo o letrozolo) o fulvestrant; o come terapia endocrina iniziale o in donne che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina.

L’approvazione italiana segue quella europea e viene dopo la pubblicazione degli studi MONARCH 2 e MONARCH 3. Abemaciclib usato in associazione con un NSAI, aveva già dimostrato di ridurre il rischio di progressione di malattia o morte del 46% nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato nello studio MONARCH 3, ed ha determinato un incremento della sopravvivenza globale di 9,47 mesi (da 37.25 a  a 46.72 mesi) nello studio MONARCH 2. Gli ultimi dati sulla sopravvivenza globale aggiungono infatti altra ‘vita’ alle pazienti, ed il beneficio clinico si associa al mantenimento della qualità di vita delle pazienti. Abemaciclib è un inibitore selettivo delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4&6, in grado di inibire la proliferazione delle cellule maligne. Non solo, grazie alla sua alta selettività e al differente profilo di sicurezza, abemaciclib è l’unico inibitore di (CDK) 4&6 che può essere somministrato in continuo, inibendo costantemente lo stimolo neoplastico alla proliferazione cellulare.


“Abemaciclib – spiega Pierfranco Conte, professore di oncologia medica all’Università di Padova e Direttore della divisione di oncologia medica 2, all’Istituto Oncologico Veneto – porta con sé numeri davvero importanti per moltissime donne con tumore del seno metastatico. Questo farmaco è un inibitore selettivo molto efficace in grado di prolungare il controllo della malattia nelle pazienti con tumore al seno sensibile agli ormoni, il tipo di tumore più frequente, che rappresenta circa il 70% del totale dei casi in stadio avanzato. Aveva già mostrato un notevole beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione, ma ora, i risultati del MONARCH 2, mostrano un miglioramento significativo anche nella sopravvivenza globale (OS, Overall Survival) delle donne affette da carcinoma mammario avanzato HR+, HER2-. Ora queste pazienti hanno un'opzione di trattamento che può consentire loro un allungamento di vita. Non dimentichiamo che quando ricevono una diagnosi di carcinoma mammario avanzato, le pazienti apprendono anche che la loro malattia, per quanto possa essere gestita, rimane incurabile. Oggi possiamo offrire una speranza in più”.

I risultati di sopravvivenza globale (Overall survival) sono stati coerenti nei sottogruppi, inclusi quelli in donne con fattori prognostici negativi, il cui tumore era rapidamente progredito o si era diffuso ad altri organi, come fegato o polmoni. Queste sono le caratteristiche che qualificano la malattia come aggressiva ed indicano che una donna potrebbe avere maggiori probabilità di peggiorare. Oltre all’allungamento della vita, una analisi esplorativa di questi dati ha mostrato che abemaciclib in combinazione con fulvestrant ha ritardato il tempo necessario prima del ricorso alla chemioterapia, con un tempo mediano alla chemioterapia di 50,2 mesi contro 22,1 mesi del placebo. (HR: 0,625; IC al 95%: 0,501, 0,779). Questo dato costituisce un traguardo di rilievo nel trattamento del carcinoma mammario avanzato poiché i medici mirano a ritardare il più possibile la chemioterapia.

“Mentre negli ultimi anni gli inibitori di CDK4&6 hanno cambiato il modo in cui gli oncologi trattano il carcinoma mammario avanzato HR positivo e HER2 negativo – continua il prof. Conte – ora stiamo iniziando a capire quali di queste terapie soddisfino l'obiettivo cruciale di prolungare in modo significativo la vita in pazienti con carcinoma mammario avanzato. I risultati dello studio MONARCH 2 dimostrano ulteriormente i benefici di abemaciclib e forniscono agli oncologi ulteriori informazioni in quanto mirano a ottimizzare il trattamento per le pazienti, comprese quelle il cui tumore è progredito durante/dopo terapia endocrina. Inoltre, abemaciclib usato in associazione con un inibitore dell'aromatasi non steroideo (NSAI), aveva già dimostrato di ridurre il rischio di progressione di malattia o morte del 46% nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato HR positivo, HER2 negativo nello studio MONARCH 3, confermando il valore clinico di abemaciclib in combinazione con NSAI in pazienti con malattia sensibile alla terapia endocrina. Abemaciclib è ben tollerato, l’evento avverso più comune è la diarrea che può essere facilmente controllata, e rientra dopo pochi giorni, eventualmente riducendo il dosaggio ma senza impatto sull’efficacia del trattamento”.

MONARCH 2
MONARCH 2 è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha arruolato 669 pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+ HER2- e progressione di malattia durante la terapia endocrina. Le pazienti sono state randomizzate secondo un rapporto 2:1 a ricevere Abemaciclib più fulvestrant o placebo più fulvestrant. Abemaciclib è stato somministrato con uno schema posologico continuo fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). I principali endpoint secondari erano tasso di risposta obiettiva (ORR), sopravvivenza globale (OS) e durata della risposta (DOR). I pazienti arruolati nello studio avevano sperimentato progressione della malattia entro 12 mesi dall’assunzione della terapia endocrina nel setting neoadiuvante o adiuvante o durante l’assunzione della terapia endocrina di prima linea per la malattia metastatica. I pazienti potevano non aver ricevuto la chemioterapia o più di una linea di terapia endocrina per il carcinoma mammario metastatico.

MONARCH 3
MONARCH 3 è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di abemaciclib in associazione con inibitore dell’aromatasi non steroideo come terapia iniziale a base endocrina per le donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato (localmente ricorrente o metastatico) che non hanno mai avuto un trattamento sistemico precedente per la malattia avanzata. Se è stata somministrata una terapia endocrina neoadiuvante / adiuvante, è stato richiesto un intervallo libero da malattia di oltre 12 mesi dal completamento della terapia endocrina. Un totale di 493 pazienti in post menopausa sono state randomizzate 2: 1 per ricevere 150 mg di abemaciclib o placebo per via orale due volte al giorno, senza interruzione, somministrati in combinazione con 1 mg di anastrozolo o 2,5 mg di letrozolo una volta al giorno fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile. L'endpoint primario dello studio era la PFS, con endpoint secondari chiave di ORR, DoR, sopravvivenza globale e sicurezza.

Abemaciclib 
Abemaciclib è un inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4/6, che sono attivate dal legame con le cicline di tipo D. Nelle linee cellulari del carcinoma mammario positivo per i recettori degli estrogeni (ER+), la ciclina D1 e le CDK4/6 favoriscono la fosforilazione della proteina del retinoblastoma (Rb), la progressione del ciclo cellulare e la proliferazione delle cellule. In vitro, l’esposizione prolungata ad Abemaciclib ha inibito la fosforilazione della proteina Rb e arrestato la progressione dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare, portando a senescenza e apoptosi (morte cellulare). In ambito preclinico, la somministrazione giornaliera di Abemaciclib senza interruzioni ha determinato una riduzione delle dimensioni del tumore. L’inibizione delle CDK4/6 nelle cellule sane può provocare effetti indesiderati, alcuni dei quali possono essere seri. Le evidenze cliniche indicano inoltre che Abemaciclib attraversa la barriera ematoencefalica. Nei pazienti con cancro in stadio avanzato, compreso il carcinoma mammario, le concentrazioni di Abemaciclib dei suoi metaboliti attivi (M2 e M20) nel liquido cerebrospinale sono comparabili alle concentrazioni plasmatiche nella forma non legata.

Abemaciclib è la prima formulazione solida orale a essere prodotta tramite un processo più rapido ed efficiente, noto come continuous manufacturing. La continuous manufacturing è un tipo nuovo e avanzato di produzione all’interno dell’industria farmaceutica ed Eli Lilly è una delle prime aziende a utilizzare questa tecnologia.