Un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (ADC), trastuzumab deruxtecan, può cambiare lo standard di cura in prima linea del tumore della mammella metastatico, evitando la chemioterapia dopo la terapia endocrina.

Infatti, nei pazienti con carcinoma mammario metastatico con bassa espressione del recettore HER2 (HER2-low), il trattamento trastuzumab deruxtecan (T-DXd) migliora in modo statisticamente significativo e clinicamente rilevante la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia e un beneficio consistente di PFS si osserva anche nei pazienti con bassissima espressione di HER2 (malattia HER2-ultralow).

Lo dimostrano i dati dell'analisi primaria dello studio di fase 3 DESTINY-Breast06 (NCT04494425), presentati in una sessione orale fra i Late Breaking Abstracts al congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

In particolare, nei pazienti con tumore HER2-low trattati con trastuzumab deruxtecan (359) la PFS mediana è risultata di 13,2 mesi rispetto a 8,1 mesi per quelli assegnati alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore (354), differenza che si traduce in una riduzione del 38% del rischio di progressione della malattia o di morte a favore del trattamento con l’ADC (HR 0,62; IC al 95% 0,51-0,74; P < 0,0001).

Nella popolazione Intention-To-Treat (ITT), che comprendeva sia i pazienti con malattia HER2-low sia quelli HER2-ultralow, la PFS mediana è risultata di 13,2 mesi nel braccio assegnato all’ADC (436 pazienti) rispetto a 8,1 mesi nel braccio assegnato alla chemioterapia (430 pazienti), con una riduzione del 37% del rischio di progressione o di morte per il trattamento con l’ADC (HR 0,63; IC al 95% 0,53-0,75 P < 0,0001). Nei pazienti con tumore HER2-ultralow trattati con trastuzumab deruxtecan (76) la PFS mediana è risultata di nuovo pari a 13,2 mesi rispetto a 8,3 mesi per quelli trattati con la chemioterapia (76), con una riduzione del 22% del rischio di progressione o di morte associata al trattamento con trastuzumab deruxtecan (HR 0,78; IC al 95% 0,50-1,21).

«L'impatto (di questi risultati, ndr) è sicuramente di grande interesse, specialmente se si considera che i casi HER2-low e -ultralow, messi assieme, costituiscono circa l'85% dei tumori ormonosensibili in precedenza ritenuti HER2-negativi. Pertanto, la maggior parte di questi pazienti potrà usufruire di questa nuova opzione terapeutica, che in termini di efficacia è sicuramente superiore alla chemioterapia», ha dichiarato ai microfoni di Pharmastar Michelino De Laurentiis, Direttore del Dipartimento di Oncologia Senologica e Toraco-Polmonare dell'Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione 'G. Pascale' di Napoli. «Una volta approvato dalle agenzie regolatorie sulla base dei risultati dello studio DESTINY-Breast06, tratusumab deruxtecan rappresenterà un'opzione veramente importante di prima linea, specie per controllare quei tumori particolarmente aggressivi per i quali è necessario un trattamento a grande impatto per tenere a bada la malattia e per i quali finora avevamo qualche difficoltà».



«Nello studio DESTINY-Breast06 i pazienti con tumore della mammella metastatico con recettori ormonali positivi (HR+), HER2-low e HER2-ultralow, trattati con trastuzumab deruxtecan hanno vissuto più a lungo, senza progressione o peggioramento della malattia rispetto a quelli trattati con la chemioterapia standard.

I risultati di DESTINY-Breast06 rappresentano un potenziale cambiamento nel modo di classificare e trattare il tumore del seno metastatico, poiché abbiamo la possibilità di utilizzare trastuzumab deruxtecan precocemente nel trattamento del tumore del seno metastatico HR+ e di impiegarlo in una nuova popolazione di pazienti con malattia metastatica, che precedentemente non ha potuto beneficiare di un farmaco mirato dopo la terapia endocrina», ha dichiarato in conferenza stampa l’autore che ha presentato i dati al congresso, Giuseppe Curigliano, dell’Università degli Studi di Milano e dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO), nonché membro del Direttivo Nazionale dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM).

«Includendo anche la malattia HER2-ultralow, la percentuale di pazienti che potrebbero trarre beneficio da trastuzumab deruxtecan sarà vicina all’85% nel tumore al seno con recettori ormonali positivi e finora classificato come HER2-negativo», ha sottolineato Curigliano. In Italia, nel 2023, sono stati 55.900 i nuovi casi di carcinoma mammario. Il sottotipo più comune è quello HR+ ed HER2-negativo (HER2-), che rappresenta il 70% del totale. Tuttavia, si stima che circa il 60%-65% dei tumori al seno HR+/HER2- sia in realtà HER2-low e, potenzialmente, un ulteriore 25% possa essere HER2-ultralow.

Trastuzumab deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan è stato approvato nel gennaio 2023 dalla Commissione europea per trattamento dei pazienti con tumore della mammella HER2-low non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto unaa precedente chemioterapia per la malattia metastatica o che hanno sviluppato una recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante. A dicembre 2023, l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ne ha approvato la rimborsabilità in questa indicazione.

L’approvazione è il frutto dei risultati dello studio di fase 3 DESTINY-Breast04, che ha arruolato pazienti indipendentemente dalla positività o meno per i recettori ormonali.
Nello studio DESTINY-Breast06 trastuzumab deruxtecan è stato valutato in una linea precedente di trattamento rispetto al DESTINY-Breast04. «Nel tumore della mammella metastatico HR+, dopo la terapia endocrina nelle fasi iniziali lo standard di cura è la chemioterapia, che però è associata a benefici limitati», ha spiegato Curigliano. Da qui il razionale per la valutazione di trastuzumab deruxtecan nello studio DESTINY-Breast06.

Lo studio DESTINY-Breast06
Lo studio DESTINY-Breast06 (NCT04494425) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha arruolato pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+ con HER2-low (con punteggio immunistochimico [IHC] 1+ o IHC2+/ISH-) o ultralow (con IHC 0 e una colorazione lieve in almeno il 10% delle cellule tumorali), naïve alla chemioterapia nel setting metastatico, ma trattati in precedenza con almeno due linee di terapia endocrina con o senza una terapia mirata per il cancro al seno metastatico o una linea di trattamento nel setting metastatico, ma andati in progressione entro 6 mesi dall'inizio del trattamento di prima linea con la terapia endocrina più un inibitore di CDK4/6 o recidivati entro 24 mesi dall'inizio della terapia endocrina adiuvante.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale secondo un rapporto 1:1 al trattamento con trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg una volta ogni 3 settimane (braccio sperimentale) o la chemioterapia scelta dallo sperimentatore fra capecitabina (59,8%), nab-paclitaxel (24,4%) o paclitaxel (15,8%) (braccio di confronto).

L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata da un comitato di revisori indipendenti in cieco in modo centralizzato (BICR) nella popolazione con tumore HER2-low, mentre gli endpoint secondari comprendevano la PFS nella popolazione ITT, la sopravvivenza globale (OS) nelle popolazioni con tumore HER2-low e ITT, la PFS valutata dagli sperimentatori nella popolazione con tumore HER2-low; il tasso di risposta biettiva (ORR) nelle popolazioni con tumore HER2-low e ITT; la sicurezza e tollerabilità e gli outcome riferiti dai pazienti (PRO). Erano, invece, endpoint esplorativi, la PFS e l’OS nella popolazione con tumore HER2-ultralow.

La popolazione studiata 
Nella popolazione ITT, l’età mediana era di 58 anni (range: 28-87) nel braccio di trastuzumab deruxtecan e 57 anni (range: 32-83) nel braccio della chemioterapia. In entrambi i bracci la maggior parte dei pazienti (rispettivamente il 57,8% e 59,8%) aveva un performance status ECOG pari a 0. Per quanto riguarda l’espressione di HER2, i pazienti con IHC 0 erano rispettivamente il 17,4% e 17,7%, quelli con IHC 1+ il 54,8% e 54,4% e quelli con IHC 2+/ISH- il 26,8% e 27,4%. Inoltre, i pazienti che avevano una malattia positiva per il recettore degli estrogeni (ER+) e positiva per il recettore del progesterone (PR+) erano rispettivamente il 58% e 55,1%, quelli con malattia ER+/PR- il 38,3% e 42,1% e quelli con malattia ER-/PR+ lo 0,7% e 0,5%.

Il 29,4% dei partecipanti nel braccio di trastuzumab deruxtecan e il 32,6% nel braccio della chemioterapia aveva una resistenza primaria alla terapia endocrina al basale. Rispettivamente il 30,5% e il 30,7% dei pazienti aveva una malattia de novo al momento della diagnosi e al basale il 3% in entrambi i bracci aveva una malattia esclusivamente ossea, l'86,2% e il 84,7% aveva una malattia viscerale e il 67,9% e 65,8% aveva metastasi epatiche.

Le terapie precedenti
Nella popolazione ITT, il numero mediano di linee di terapia endocrina eseguite dai pazienti nel contesto metastatico era pari a due in entrambi i bracci (range: 1-4 nel braccio sperimentale e 1-5 in quello di confronto). Nello specifico, rispettivamente il 14,9% e 19,2% dei pazienti aveva effettuato in precedenza una linea di terapia endocrina nel contesto metastatico, il 67,8% e 67,3% ne aveva effettuate due e il 17,2% e 13,6% ne aveva effettuate tre. In particolare, l’8,5% e il 9,3% dei pazienti aveva ricevuto una terapia endocrina di prima linea più un inibitore di CDK4/6 entro 6 mesi dall’arruolamento.

Nel setting metastatico il 52,8% e il 51,9% era stato sottoposto in precedenza alla sola terapia endocrina, l’89% e il 89,5% alla terapia endocrina più un inibitore di CDK4/6 e il 32,8% e il 29,5% alla terapia endocrina più un’altra terapia mirata.

Nel setting adiuvante/neoadiuvante, rispettivamente il 63,1% e il 59,5% dei pazienti era stato sottoposto alla chemioterapia endocrina e il 52,3% e il 54,4% alla chemioterapia citotossica, comprendente un taxano nel 41,1% e 41,2% dei pazienti e un'antraciclina nel 45,2% e 47,9%.

Trend di OS favorevole per l’ADC, ma dati ancora immaturi
Al momento del cut-off dei dati (il 18 marzo 2024) e con un follow-up mediano di 18,2 mesi per la popolazione ITT, erano ancora in trattamento il 20,5% dei pazienti nel braccio di trastuzumab deruxtecan e il 7,2% nel braccio della chemioterapia. In entrambi i bracci, la causa principale di interruzione del trattamento è stata la progressione della malattia (57,1% e 70%), seguita dagli eventi avversi (4,4% e 9,4%).

Al momento dell’analisi, i dati sull’OS erano maturi solo al 40%. La seconda analisi intermedia e finale dell'OS verrà eseguita con una maturità dei dati pari a circa al 56% per trastuzumab deruxtecan e 74% per la chemioterapia.

I dati dell'analisi primaria hanno mostrato un trend verso un’OS superiore con trastuzumab deruxtecan sia nella popolazione con tumore HER2-low (HR 0,83; IC al 95% 0,66-1,05; P = 0,1181) sia nella popolazione ITT (HR 0,81; IC al 95% 0,65-1,00). Nella popolazione HER2-low si sono riscontrati tassi di OS a 12 mesi dell’87,6% nei pazienti trattati con l’ADC contro 81,7% in quelli trattati con la chemioterapia, mentre nella popolazione ITT i tassi di OS a 12 mesi sono risultati rispettivamente dell’87% e 81,1%.

Un trend di OS a favore di trastuzumab deruxtecan è stato osservato anche nella popolazione con tumore HER2-ultralow (HR 0,75; IC al 95% 0,43-1,29), con tassi di OS a 12 mesi rispettivamente dell’84% per l’ADC e 78,7% per la chemioterapia.
Inoltre, un’ analisi di sottogruppi della popolazione con tumore HER2-low ha mostrato che il beneficio di PFS fornito da trastuzumab deruxtecan è stato osservato in tutti i sottogruppi prespecificati.

Miglioramento dei tassi di risposta con trastuzumab deruxtecan
Il trattamento con l’ADC ha anche migliorato i tassi di risposta, con un ORR che nella popolazione HER2-low è risultato del 56,5%, con un tasso di risposta completa del 2,5%, un tasso di risposta parziale del 54% e un tasso di stabilizzazione della malattia del 34,8% nei pazienti assegnati al trattamento con trastuzumab deruxtecan, a fronte di un ORR del 32,2%, con il 32,2% di risposte parziali e il 48% di stabilizzazioni della malattia per quelli sottoposti alla chemioterapia.

Il tasso di beneficio clinico (CBR) è risultato rispettivamente del 76,6% contro 53,7% e la durata della risposta (DOR) mediana rispettivamente di 14,1 mesi contro 8,6 mesi.

Nella popolazione ITT, l’ORR è risultato del 57,3%, con un tasso di risposta completa del 3%, un tasso di risposta parziale del 54,4% e un tasso di stabilizzazione della malattia del 33,9% nel braccio trattato con trastuzumab deruxtecan, rispetto a un ORR del 31,2%, con il 31,2% di risposte parziali e il 49,3% di stabilizzazioni della malattia per quelli sottoposti alla chemioterapia. Il CBR è risultato rispettivamente del 76,6% contro 51,9% e la DOR mediana rispettivamente di 14,3 mesi contro 8,6 mesi.

Per i pazienti con malattia HER2-ultralow, l’ORR è risultato del 61,8%, con tassi di risposta completa, risposta parziale e stabilizzazione della malattia rispettivamente del 5,3%, 56,6% e 28,9% con trastuzumab deruxtecan e del 26,3% %, con tassi di risposta completa, risposta parziale e stabilizzazione della malattia rispettivamente dello 0%, 26,3% e 55,3% con la chemioterapia. Im questo gruppo di pazienti, il CBR è risultato rispettivamente del 76,3% contro 43,4% e la DOR mediana rispettivamente di 14,3 mesi e 14,1 mesi.

Sicurezza
Per quanto riguarda la sicurezza, eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) di qualsiasi grado si sono verificati nel 98,8% dei pazienti trattati con l’ADC (434) e nel 95,2% dei pazienti trattati con la chemioterapia (417). TEAE correlati al trattamento (TR-TEAE) sono stati segnalati nel 96,1% dei pazienti del braccio sperimentale e nell'89,4% di quelli del braccio di confronto. L’incidenza dei TR-TEAE di grado 3 o superiore è risultata rispettivamente del 40,6% contro 31,4% e quella dei TEAE gravi rispettivamente del 20,3% contro 16,1%.

L’incidenza dei TEAE che hanno richiesto un’interruzione del trattamento è risultata del 14,3% nel braccio di trastuzumab deruxtecan e 9,4% nel braccio della chemioterapia, mentre quella dei TEAE che hanno richiesto la sospensione delle somministrazioni è risultata rispettivamente del 48,4% e 38,4% e quella dei TEAE per cui è stato necessario ridurre la dose rispettivamente del 24,7% e 38,6%. I TEAE sono risultati fatali rispettivamente nel 2,5% e 1,4% dei pazienti.

La durata mediana del trattamento è stata di 11 mesi (range: 0,4-39,6) con l’ADC e 5,6 mesi (range: 0,1-35,9) con la chemioterapia. Il TEAE più comune associato all’interruzione del trattamento è stato la polmonite (5,3%) con trastuzumab deruxtecan e la neuropatia sensoriale periferica (1,4%) con la chemioterapia, mentre fra i TEAE che hanno richiesto una riduzione del dosaggio più comuni figurano la nausea (4,4%) per l’ADC e l’eritrodisestesia palmo-plantare (PPE, 16,5%) per la chemioterapia.

I TR-TEAE di qualsiasi grado riportati in almeno il 20% dei pazienti in entrambi i bracci sono stati nausea (65,9% e 23,5%), affaticamento (46,8% e 34,3%), alopecia (45,4% e 19,4%) , neutropenia (37,6% e 27,6%), aumento delle aminotransaminasi (29,3% e 11,0%), anemia (28,1% e 19,4%), vomito (27,2% e 9,4%), diarrea (23,7% e 22,5%), diminuzione dell'appetito (23,5% e 9,4%), leucopenia (23,3% e 14,6%) e PPE (0,5% e 32,4%).

Polmonite
Per quanto riguarda la malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite di qualsiasi grado, un evento avverso di particolare interesse, si è riscontrata nell'11,3% dei pazienti trattati con l’ADC (di grado 1, 1,6%; di grado 2, 8,3%; di grado 3, 0,7%; di grado 5, 0,7%), mentre nel braccio della chemioterapia è stato segnalato solo un caso di ILD/polmonite (di grado 2).

Sul fronte degli effetti avversi di tipo cardiovascolare, una riduzione di qualsiasi grado della frazione di eiezione ventricolare sinistra (altro evento avverso di particolare interesse) è stata segnalata nell’8,1% dei pazienti nel braccio sperimentale (di grado 1, 0,2%; di grado 2, 7,1%; di grado 3 0,7%) e nel 2,9% dei pazienti nel braccio della chemioterapia (di grado 1, 0%; di grado 2 2,6%; di grado 3 0,2%).

Invece, non sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca in nessun paziente nel braccio trattato con trastuzumab deruxtecan, mentre nel braccio della chemioterapia lo 0,7% dei pazienti ha manifestato un’insufficienza cardiaca di qualsiasi grado (0,2% di grado da 2 a 4).

Prospettive future
«Lo studio DESTINY-Breast06 consentirà di espandere gli orizzonti della cura a pazienti precedentemente esclusi dai benefici delle terapie dirette contro HER2», ha concluso Curigliano.
Il Professore ha osservato che in futuro sarà necessaria la validazione clinica della diagnostica e dei cut-off per definire la malattia HER2-ultralow.

Gli autori, ha aggiunto, condurranno prossimamente anche ulteriori analisi sui sottogruppi dello studio DESTINY-Breast06, analisi sui biomarcatori e traslazionali, nonché un'analisi sui Patient Reported Outcomes (PRO).

Bibliografia
G. Curigliano, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). J Clin Oncol. 2024;42(suppl 17):LBA1000. doi:10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA1000. leggi

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