Tumore al seno, Monarch 2: risultanti importanti di sopravvivenza globale con abemaciclib. #ESMO19

Riportati a Barcellona durante il Congresso ESMO 2019 - e ripresi anche su "Annals of Oncology" e "JAMA Oncology" - i risultati dello studio Monarch 2 hanno dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo dell'OS con abemaciclib, inibitore delle chinasi cicline dipendenti 4/6 (CDK4/6), e fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario avanzato, positivo al recettore ormonale (HR+) e negativo al fattore di crescita epidermico 2 (HER2-), dopo fallimento della terapia endocrina e indipendentemente dalla stato menopausale (ovvero in pazienti sia in premenopausa che in perimenopausa e postmenopausa).

Riportati a Barcellona durante il Congresso ESMO 2019 - e ripresi anche su “Annals of Oncology” e “JAMA Oncology” – i risultati dello studio Monarch 2 hanno dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo dell’OS con abemaciclib, inibitore delle chinasi cicline dipendenti 4/6 (CDK4/6), e fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario avanzato, positivo al recettore ormonale (HR+) e negativo al fattore di crescita epidermico 2 (HER2-), dopo fallimento della terapia endocrina e indipendentemente dalla stato menopausale (ovvero in pazienti sia in premenopausa che in perimenopausa e postmenopausa).

«I risultati dello studio Monarch 2 presentati due anni fa avevano mostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione per i pazienti trattati con la combinazione di abemaciclib più fulvestrant rispetto al solo fulvestrant» ha detto George Sledge, della Stanford University School of Medicine.

«Ora, con un ulteriore follow-up, abbiamo dati di OS che mostrano un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo dell’OS con la combinazione» ha dichiarato. «Il principale ‘take home message’ da questo studio - e da altri studi simili - è che gli inibitori di CDK4/6 prolungano significativamente il tempo in cui le pazienti rimangono in remissione e migliorano significativamente l’OS. Pertanto, è molto ragionevole pensare a questi regimi come standard di opzioni di cura per le pazienti con carcinoma mammario metastatico».

Commentando la rilevanza dello studio, Nadia Harbeck, dell’Università di Monaco (Germania) ha dichiarato che abemaciclib è il terzo inibitore CDK4/6 a mostrare un beneficio di OS nel carcinoma mammario avanzato HR+ HER2-.

«Insieme ai dati che abbiamo visto in precedenza con palbociclib e ribociclib, questi nuovi dati rafforzano l'argomentazione secondo cui dovremmo iniziare il trattamento in un contesto metastatico con un inibitore CDK4/6 più la terapia endocrina perché questi farmaci migliorano notevolmente i risultati dei pazienti rispetto al solo trattamento anti-ormonale» ha precisato.

«Penso che i dati siano abbastanza forti, messi insieme, per darci la certezza che questa è davvero la strada da percorrere in questa malattia: ovvero seguire la terapia endocrina più l'inibizione del CDK4/6 e non solo la terapia endocrina» ha concluso Harbeck.

Il commento di un esperto italiano
«Lo studio è rilevante perché i tumori HR+ HER- rappresentano circa il 70% di tutti i tumori mammari» ha ricordato PierFranco Conte, dell’Istituto Oncologico Veneto, spiegando che «abemaciclib aggiunge all’azione antiormonale di fulvestrant un meccanismo di blocco della divisione delle cellule neoplastiche, portandole a morte per invecchiamento».

Conte ha quindi riportato in modo più dettagliato alcuni tra i dati più significativi di Monarch 2. «Circa un terzo delle pazienti a 4 anni non ha avuto ancora PFS, quindi si ha cronicizzazione della malattia. La grande novità sta soprattutto nel fatto che, per la prima volta, sono stati resi disponibili i dati di OS».

«Questi ultimi sono molto significativi. In termini di OS mediamente si è avuto un guadagno globale di circa 10 mesi, in alcune donne molto superiore. Con questo dato di OS, finora non disponibile, si può dire che questo tipo di trattamento si debba iniziare subito e non aspettare che dilazionando si possa avere una progressione della malattia» ha detto Conte.

«Un ulteriore aspetto positivo deriva dal fatto che l’allungamento della sopravvivenza ha consentito di dilazionare la necessità di effettuare la chemioterapia per oltre 4 anni in quanto la malattia era sotto controllo» ha aggiunto.

Trial monarcHER, sostituzione della chemioterapia nelle forme HR+ HER2+ ?
Un altro studio esposto all’ESMO – e ripreso su “Annals of Oncology” - ha dimostrato che il trattamento con abemaciclib, più fulvestrant migliora la sopravvivenza globale nelle donne con carcinoma mammario avanzato positivo al recettore ormonale (HR+) e al fattore di crescita epidermico 2 (HER2+) resistente alla terapia ormonale. In particolare, nello studio randomizzato di fase 2 “monarcHER” l'aggiunta di abemaciclib e della terapia endocrina a trastuzumab ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel carcinoma mammario avanzato HR+ HER2+ rispetto a trastuzumab e chemioterapia.

I pazienti che hanno ricevuto abemaciclib e fulvestrant oltre a trastuzumab hanno avuto una PFS mediana di 8,32 mesi contro 5,69 mesi per le pazienti trattate con l'attuale standard di trastuzumab e chemioterapia. Più del doppio delle pazienti ha ottenuto risposte obiettive con il regime sperimentale rispetto a trastuzumab e chemioterapia. Una terza coorte randomizzata ha ricevuto abemaciclib e trastuzumab senza fulvestrant, il che ha portato a risultati simili al gruppo di controllo con chemioterapia con trastuzumab.

«Questo è il primo studio randomizzato di un inibitore CDK4/6 più terapia endocrina con trastuzumab, rispetto a chemioterapia e trastuzumab, in pazienti con carcinoma mammario HER2+ HR+ avanzato» ha detto Sara Tolaney, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, direttore associato del Susan F. Smith Center for Women's Cancers e assistente professore di medicina all’Harvard Medical School.

«Lo studio ha dimostrato che in una popolazione pesantemente pretrattata, la combinazione di abemaciclib con fulvestrant e trastuzumab ha portato a un miglioramento statisticamente significativo sia della sopravvivenza libera da progressione sia del tasso di risposta obiettiva, rispetto a chemioterapia e trastuzumab» ha aggiunto.

«Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza e, in generale, il regime è stato ben tollerato. Questi dati suggeriscono che abemaciclib con terapia endocrina ha attività non solo nelle pazienti HR+ HER2- ma anche in quelle HR+ HER2+».

La logica della valutazione clinica di abemaciclib+fulvestrant nel carcinoma mammario HR+ HER2+ ha incluso l’evidenza in vivo che l'inibizione del CDK4/6 da parte di abemaciclib ha migliorato l'attività degli agenti mirati a HER2. Inoltre, l'inibizione combinata di CDK4/6 e HER2 ha avuto attività sinergica in un modello preclinico di resistenza alle terapie dirette a HER2.

Un trial di fase 1 ha fornito ulteriori prove del fatto che abemaciclib ha un'attività clinica nel carcinoma mammario HR+ HER2+, con un tasso di risposta obiettiva del 36% e una PFS mediana di 7,2 mesi. Diversi studi hanno dimostrato che l'aggiunta di una terapia diretta a HER2 alla terapia endocrina ha migliorato la PFS in pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+ HER2+, ha affermato Tolaney.

Le prove hanno portato allo sviluppo di uno studio internazionale multicentrico randomizzato di fase 2 con abemaciclib e fulvestrant nel carcinoma mammario avanzato pretrattato HR+ HER2+. Le pazienti eleggibili avevano ricevuto almeno due precedenti terapie dirette a HER2 per carcinoma mammario avanzato, inclusa l'esposizione necessaria a trastuzumab e a un taxano. Le pazienti precedentemente trattate con un inibitore CDK4/6 e fulvestrant non erano eleggibili.

I ricercatori hanno randomizzato 237 pazienti a 3 regimi di trattamento: abemaciclib con trastuzumab e fulvestrant; abemaciclib più trastuzumab; trastuzumab più la chemioterapia scelta da parte dello sperimentatore. L'endpoint primario era la PFS per il confronto di ciascuno dei bracci abemaciclib rispetto al braccio di controllo chemioterapia con trastuzumab.

Tolaney ha affermato che le caratteristiche di base erano ben bilanciate fra i tre gruppi, inclusa la distribuzione geografica (Asia/Pacifico, Europa, Nord America e Sud America), siti metastatici, precedenti terapie sistemiche, precedenti terapie endocrine e precedenti terapie dirette a HER2.

Quanto è emerso dalle analisi dei dati
L'analisi primaria ha mostrato che il trattamento con il regime abemaciclib-fulvestrant-trastuzumab ha comportato una riduzione del 37% del rapporto di rischio per la progressione della malattia o la morte rispetto al braccio chemioterapia-trastuzumab (P = 0,0506). Il regime abemaciclib-trastuzumab ha portato a una PFS mediana di 5,65 mesi, che non differiva dalla PFS mediana del gruppo di controllo.

Abemaciclib e fulvestrant con trastuzumab hanno portato a un tasso di risposta obiettiva del 32,9% contro il 13,9% in ognuno degli altri due gruppi (P = 0,0042 contro il gruppo di controllo). Risultati analoghi sono emersi da un'analisi limitata ai pazienti con malattia misurabile (36% contro 16% per gli altri due gruppi, P = 0,0111).

Un'analisi esplorativa della sopravvivenza globale (OS) ha mostrato una prima tendenza a favore di entrambi i gruppi abemaciclib. L'OS mediana era di 24,33 mesi con fulvestrant, 24,07 mesi senza fulvestrant e 21,50 mesi con trastuzumab e chemioterapia. Tolaney ha affermato che l'analisi dell’OS finale non dovrebbe avvenire fino al 2021.

Complessivamente, gli eventi avversi (AE) emergenti dal trattamento di grado pari o superiore a 3 (TEAE) si sono verificati più spesso con il regime abemaciclib-fulvestrant-trastuzumab (56,4% vs 37,7% vs 33,3%). AE gravi si sono verificati anche più spesso con abemaciclib-fulvestrant (10,3% vs 5,2% vs 6,9%). I tassi di AE fatali e l'interruzione a causa di AE erano simili nei 3 gruppi.

I TEAE di grado pari o superiore a 3 più comune con abemaciclib-fulvestrant erano neutropenia (26,9%), leucopenia (10,3%), trombocitopenia (10,3%), diarrea (9,0%), anemia (9,0%), ipopotassiemia (5,1%) e fatigue (3,8%).

Il PFS superiore e il tasso di risposta con la combinazione di tripletta (abemaciclib-fulvestrant-trastuzumab) possono essere «più probabili a causa dell'attività sinergica dei tre farmaci» ha detto Tolaney. Infine, ha concluso, «penso anche che l'attività che stiamo osservando con abemaciclib-trastuzumab sia davvero alla pari con chemioterapia-trastuzumab. Ritengo che l'effetto che stiamo vedendo sia probabilmente legato agli effetti additivi e all'attività sinergica con l'aggiunta di fulvestrant».

Arturo Zenorini

Riferimenti bibliografici:

Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. LBA6_PR Monarch 2: overall survival of abemaciclib plus fulvestrant in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer. Ann Oncol, 2019;30, Suppl 5: mdz394.006. doi: 10.1093/annonc/mdz394.006. [Epub ahead of print]
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Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2019 Sep 29. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.4782. [Epub ahead of print]
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Tolaney S, Wardley A, Zambelli S, et al. LBA23 MonarcHER: A randomized phase II study of abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of care chemotherapy in women with HR+, HER2+ advanced breast cancer. Ann Oncol, 2019;30,Suppl 5: mdz394.012. doi: 10.1093/annonc/mdz394.012. [Epub ahead of print]
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