Tumore al seno triplo negativo, pembrolizumab aggiunto alla chemio pre-operatoria aumenta la risposta patologica completa. #ESMO19

Nel tumore della mammella più difficile da trattare, quello triplo negativo, l'immunoterapia con pembrolizumab aggiunta alla chemioterapia neoadiuvante è in grado di aumentare la risposta patologica completa (pCR), cioè l'eliminazione delle cellule tumorali nella mammella e nei linfonodi prima dell'intervento chirurgico, rispetto alla sola chemioterapia. Lo dimostrano i risultati dello studio multicentrico internazionale KEYNOTE-522, presentati a Barcellona in una sessione plenaria al congresso della Società europea di oncologia medica (ESMO) 

Nel tumore della mammella più difficile da trattare, quello triplo negativo, l’immunoterapia con pembrolizumab aggiunta alla chemioterapia neoadiuvante è in grado di aumentare la risposta patologica completa (pCR), cioè l’eliminazione delle cellule tumorali nella mammella e nei linfonodi prima dell’intervento chirurgico, rispetto alla sola chemioterapia. Lo dimostrano i risultati dello studio multicentrico internazionale KEYNOTE-522, presentati a Barcellona in una sessione plenaria al congresso della Società europea di oncologia medica (ESMO)

I risultati ad interim del trial, al quale ha partecipato anche l’Italia e che rappresenta il primo studio randomizzato in cui si è utilizzata l’immunoterapia per il trattamento del tumore al seno in stadio iniziale, ha evidenziato anche una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza libera da eventi (EFS) nelle pazienti sottoposte alla terapia neoadiuvante con la combinazione di pembrolizumab e chemioterapia.



Possibile nuovo standard di cura
«I dati suggeriscono che il miglioramento della risposta patologica completa ottenuto aggiungendo pembrolizumab alla chemioterapia si traduce in un minor numero di recidive» ha affermato l'autore principale dello studio, Peter Schmid, del Barts Cancer Institute presso la Queen Mary University di Londra.

«Questi risultati rappresentano davvero un passo avanti e penso che la combinazione di pembrolizumab e chemioterapia dovrebbe diventare un nuovo standard di cura per il trattamento del tumore della mammella triplo negativo in stadio iniziale» ha dichiarato in conferenza stampa Giuseppe Curigliano, Professore di Oncologia Medica all’Università di Milano e Direttore della Divisione Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative all’Istituto Europeo di Oncologia di Milano.

«Condivido pienamente» ha detto ai nostri microfoni Michelino de Laurentiis, Direttore del Dipartimento di Oncologia Senologica e Toracica dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS "Fondazione G. Pascale" di Napoli, il centro che in Italia ha arruolato più pazienti. «D’altra parte, siamo di fronte a un sottotipo tumorale ad alta aggressività e per la prima volta abbiamo trovato qualcosa che migliora i risultati della chemioterapia neoadiuvante in maniera statisticamente significativa, per cui credo che questo trattamento vada incorporato molto rapidamente nella pratica clinica» ha aggiunto l’oncologo.

Tumore triplo negativo tipo più aggressivo
«Nel 2019 in Italia sono stimati 53.500 nuovi casi di tumore della mammella e la forma triplo negativa, il 15%, è la più aggressiva» ha spiegato Curigliano.

Le pazienti affette da questo tumore in genere vengono sottoposte alla chemioterapia neoadiuvante, seguita dall’intervento di resezione del tumore. «Fino ad oggi per queste pazienti la chemioterapia era l’unica opzione utilizzabile, dal momento che, a differenza di quanto avviene nei tipi con recettori ormonali positivi e HER2-positivi, manca un bersaglio specifico per la cura della malattia» ha aggiunto il professore.

«La risposta patologica completa è un parametro molto importante perché consiste nell’assenza di tumore invasivo sia nella mammella sia nei linfonodi ed è strettamente correlato all’esito favorevole a lungo termine, cioè alla sopravvivenza» ha sottolineato l’esperto. Le donne che ottengono una risposta patologica completa, infatti, hanno una probabilità di guarigione dell'85-90%, mentre quelle con tessuto tumorale residuo hanno una probabilità del 40-50% di avere una recidiva, che spesso si manifesta entro 3 anni.

Il disegno dello studio KEYNOTE-522
Nello studio KEYNOTE-522 (ClinicalTrials.gov, NCT03036488), quindi, gli sperimentatori hanno valutato se l'aggiunta dell’immunoterapia con l’inibitore di PD-1 pembrolizumab alla chemioterapia prima dell'intervento permetta di migliorare la risposta patologica completa e la sopravvivenza libera da eventi in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo in stadio iniziale.

KEYNOTE-522 è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, tuttora in corso, nel quale sono state arruolati 1174 pazienti assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con pembrolizumab o un placebo, entrambi aggiunti alla chemioterapia pre-operatoria con antracicline, paclitaxel e carboplatino per 5-6 mesi. Dopo l’intervento, ognuno dei due bracci veniva sottoposto a un trattamento adiuvante con il solo pembrolizumab o un placebo per 9 cicli.

I due endpoint primari del trial erano la pCR (definita come ypT0/Tis ypN0) e la EFS, valutati in modo sequenziale in gruppi pre-specificati, mentre gli endpoint secondari comprendevano la pCR valutata utilizzando definizioni alternative (ypT0 ypN0, cioè nessun tumore residuo invasivo o non invasivo alla mammella e ai linfonodi, e ypT0/Tis, cioè nessun tumore residuo invasivo alla mammella al momento dell’asportazione chirurgica completa), la sopravvivenza globale (OS), l’efficacia (pCR, EFS e OS) nelle pazienti PD-L1-positive, definite come aventi un CPS (combined positive score) ≥ 1, e la sicurezza.

Risposta patologica completa + 13,6% nel gruppo trattato con pembrolizumab
L'analisi presentata al congresso ESMO 2019 è stata eseguita dopo un follow-up mediano di 15,5 mesi. La pCR, valutata nei primi 602 pazienti, è risultata significativamente superiore nel gruppo trattato con pembrolizumab: 64,8% (IC al 95% 59,9-69,5) contro 51,2% (IC al 95% 44,1-58,3) nel gruppo placebo (P = 0,00055). «Abbiamo riscontrato una differenza del 13,6% a favore del braccio trattato con l’anti-PD-1, un vantaggio clinicamente significativo» ha affermato Schmid.

Il vantaggio osservato con l’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia neoadiuvante si è osservato indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Infatti, la pCR è risultata del 68,9% nel braccio trattato con pembrolizumab contro 54,9% in quello di controllo nella popolazione PD-L1-positiva e rispettivamente 45,3% contro 30,3% in quella PD-L1-negativa.

«Con altri immunoterapici si è visto che l’effetto terapeutico è confinato alla popolazione PD-L1-positiva; in questo caso – sorprendentemente, ma fortunatamente per le nostre pazienti – il beneficio è evidente a prescindere dall’espressione di PD-L1 e questo è sicuramente un vantaggio, perché significa ampliare notevolmente la platea di donne che potrebbero beneficiare dell’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia» ha commentato De Laurentiis.

Poiché il carcinoma mammario triplo negativo è un tumore aggressivo e le recidive spesso si verificano rapidamente, i ricercatori hanno condotto anche un'analisi intermedia dell’EFS, riscontrando una tendenza favorevole per il gruppo trattato con pembrolizumab, con un hazard ratio (HR) pari a 0,63 (IC al 95% 0,43-0,93). «Sono dati preliminari, ma forniscono un forte segnale che l'aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia neoadiuvante previene le recidive. Prevenire le recidive significa curare più pazienti, ma abbiamo bisogno di dati a più lungo termine per confermarlo» ha dichiarato l’autore.

Profilo di sicurezza senza sorprese
Il profilo degli eventi avversi di pembrolizumab e della chemioterapia è risultato in linea con il profilo di sicurezza osservato in precedenti studi per ciascuno dei due trattamenti.

Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore hanno avuto un’incidenza del 78% nel gruppo pembrolizumab e 73% nel gruppo placebo. Schmid ha osservato che molti degli effetti collaterali sono stati determinati dal regime di chemioterapia intensiva. Gli effetti collaterali potenzialmente legati all’immunoterapia si sono verificati rispettivamente nel 42% e 21% dei partecipanti. «L’immunoterapia ha aggiunto alcuni effetti collaterali alla chemioterapia, ma non sono emersi nuovi segnali di sicurezza» ha detto il professore.

Primo studio a suggerire che l’immunoterapia neoadiuvante può migliorare la prognosi 
«KEYNOTE-522 è uno studio estremamente interessante perché è il primo a indicare che l’impiego dell’immunoterapia con gli inibitori dei checkpoint immunitari, nello specifico con pembrolizumab, può migliorare la prognosi e gli esiti terapeutici nel tumore mammario triplo negativo in fase iniziale, in particolare nella fase pre-operatoria» ha ribadito De Laurentiis.

«Anche se i risultati di EFS sono ancora immaturi, si è osservato un miglioramento della prognosi, con una riduzione del rischio relativo di eventi di recidiva nel corso del follow-up del 37%. Vedremo cosa accade con l’ulteriore follow-up dello studio, ma ci auguriamo che, con il maturare dei dati, la tendenza osservata a favore di pembrolizumab diventi significativa al più presto, in modo da completare il quadro del potenziale vantaggio terapeutico dell’immunoterapico» ha aggiunto il professore.

Nel frattempo, l’associazione di pembrolizumab e chemioterapia ha ricevuto dalla Food and Drug Administration la designazione di Breakthrough Therapy per il trattamento neoadiuvante delle pazienti con tumore al seno triplo negativo ad alto rischio in stadio iniziale. La decisione dell’agenzia americana si è basata sui risultati degli studi di fase 1b KEYNOTE-173 e di fase 2 I-SPY, che hanno dimostrato una promettente attività antitumorale di questa combinazione nel setting neoadiuvante.

P. Schmid, et al. Phase 3 study of pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy as neoadjuvant treatment, followed by pembrolizumab vs placebo as adjuvant treatment for early-stage high-risk triple-negative breast cancer. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394.
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