Tumore all'endometrio, ridaforolimus efficace ma con problemi di tollerabilità

Oncologia-Ematologia
In uno studio di fase II pubblicato sul Journal of Clinical Oncology, l’inibitore di mTOR ridaforolimus si è dimostrato efficace nel prolungare la sopravvivenza senza progressione (PFS) in pazienti con tumore all’endometrio avanzato, ma con un maggior tasso tossicità rispetto alla chemioterapia o all’uso di progestinici. Lo studio è stato condotto dal Prof. Amit M. Oza e colleghi dell’Università di Toronto e del Princess Margaret Hospital.

I ricercatori hanno condotto uno studio di fase II in aperto per esaminare la sicurezza e l’efficacia di ridaforolimus per via orale rispetto alla terapia con progestinici o alla chemioterapia.

L’analisi ha incluso i dati di 130 donne di età media pari a 66 anni, con tumore all’endometrio metastatico o ricorrente. Tutte le partecipanti avevano presentato una progressione della malattia a distanza di un anno da due linee di chemioterapia precedenti. Nessuna pazienti era stata sottoposta a terapia ormonale.

I ricercatori hanno randomizzato le partecipanti a ricevere ridaforolimus 40 mg/die per 5 giorni consecutivi a settimana o una terapia con 200 mg di medroxiprogesterone o 160 mg di megestrolo per via orale o la chemioterapia. Tutte le pazienti avrebbero dovuto ricevere due o più cicli di trattamento della durata di 4 settimane ciascuno.

L’endpoint principale dello studio era la PFS, mentre gli endpoint secondari erano la sopravvivenza generale, la PFS a 16 e 24 settimane, il tasso di risposta, la sicurezza e la tollerabilità di ridaforolimus.

La PFS media nelle pazienti trattate con l’inibitore di mTOR era pari a 3,6 mesi, rispetto a 1,9 mesi del gruppo di controllo (HR = 0,53; 95% CI, 0,31-0,9). La maggior parte delle pazienti assegnate a ridaforolimus ha raggiunto la PFS a 16 settimane (48% vs 18%) e a 24 settimane (38% vs 15%).

Due pazienti del gruppo di controllo e nessuna paziente nel gruppo assegnato all’inibitore di mTOR ha ottenuto una risposta oggettiva, secondo le analisi IRR (independent radiologic review). Comunque, un numero maggiore di pazienti nel gruppo assegnato a ridaforolimus ha ottenuto la stabilizzazione della malattia (35% vs 17%, P=0,021).

Nella popolazione intention-to-treat si sono verificati 93 decessi, con una sopravvivenza generale simile in entrambi i gruppi analizzati (10 mesi vs 9,6 mesi). Escludendo i pazienti assegnati alla chemioterapia, la sopravvivenza generale media nel gruppo di controllo era pari a 9 mesi.

Nel gruppo di controllo, il 71% delle pazienti ha abbandonato il trattamento a causa della progressione della malattia, rispetto al 38% delle donne assegnate a ridaforolimus. Un numero significativamente superiore di pazienti trattate con l’inibitore di mTOR ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi (33% vs 6%).

Gli eventi avversi di grado 3 più frequenti con il farmaci erano diarrea (48%), infiammazione alle mucose (41%), anoressia (37%), nausea (29%) e ipoglicemia (29%). Gli eventi avversi più frequenti nel gruppo di controllo includevano nausea (22%), fatigue (19%) e vomito (17%). Un numero superiore di donne trattate con ridaforolimus ha presentato eventi avversi gravi (57% vs 34%), tra cui diarrea (8%), vomito (6%), ipocalcemia (6%) e effusione pleurica (6%).

Anche se i ricercatori non hanno osservato morti associate al trattamento, durante il trial si sono verificati 12 decessi non associati alla terapia, la maggior parte causati da lesioni maligne.

Come spiegano gli autori, “il beneficio nella PFS e l’elevata percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento suggeriscono la necessità di identificare dosi di ridaforolimus e schemi di trattamento differenti e più tollerati per queste pazienti. Ulteriori ricerche potrebbero essere utili in questo senso”.

Ridaforolimus è un potente inibitore della proteina mTOR (mammalian target of rapamycin) che è coinvolta nei processi di sintesi proteica, progressione del ciclo cellulare, proliferazione e sopravvivenza cellulare. La proteina mTOR integra i segnali fra le proteine PI3K, AKT e PTEN, quest'ultima nota per avere un ruolo nel processo di formazione tumorale. Il farmaco proviene dalla pipeline della biotech Ariad che ne aveva ceduto i diritti a Merck and Co.

Il farmaco è in studio per la terapia dei sarcomi e del tumore all’endometrio. Nel 2012 l’Fda aveva deciso di non approvare il farmaco per la terapia dei sarcomi in attesa di ulteriori studi di efficacia e sicurezza sul farmaco. Nello stesso anno, Merck and Co aveva deciso di ritirare la domanda di approvazione del farmaco depositata all’Ema.
Ulteriori studi sono in corso per valutare il rapporto rischio beneficio del farmaco nella terapia di queste patologie.

Oza AM, et al. Randomized Phase II Trial of Ridaforolimus in Advanced Endometrial Carcinoma J Clin Oncol. 2015;doi:10.1200/JCO.2014.58.8871.