I pazienti con tumore della prostata resistente alla castrazione che presentano mutazioni nei geni che codificano per proteine coinvolte nel processo di riparazione dei danni al DNA hanno una maggiore probabilità di rispondere alla terapia con il PARP inibitore olaparib.

E’ quanto emerso dallo studio di fase II TOPARP presentato a Philadelphia in occasione del Congresso dell’American Association for Cancer Research.
Nello studio, 17 dei 49 pazienti arruolati hanno risposto a olaparib, sei pazienti hanno ottenuto una risposta radiologica e 11 una risposta biochimica, valutata attraverso una riduzione dei livelli di PSA superiore al 50%. In quattro di questi pazienti la risposta è stata mantenuta per un periodo superiore a 12 mesi.

Gli esperti del Prostate Targeted Therapy Group e della Drug Development Unit dell’Institute of Cancer Research e del Royal Marsden NHS Foundation Trust hanno utilizzato la tecnica del next generation sequencing per identificare le mutazioni, somatiche e germinali, nei geni associati al processo di riparazione dei danni al DNA. Le mutazioni in questi geni sono state identificate nei tumori di 15 dei 49 pazienti arruolati. Di questi pazienti, 13 hanno risposto a olaparib.

Le mutazioni identificate nei pazienti riguardavano i geni BRCA2 e ATM, altri geni implicati nel processo di riparo del danno al DNA, incluso il gruppo di Proteine del Gruppo C di Complementazione dell'Anemia di Fanconi e CHEK2. Tutti i 7 pazienti con mutazioni somatiche o germinali con perdita di BCRA2 e 4 dei 5 pazienti con mutazione troncante di ATM hanno risposto a olaparib.

I partecipanti allo studio sono stati arruolati in sette centri nel Regno Unito ed erano stati pretrattati con una o due terapie precedenti alle quali non avevano risposto. Nello studio, i partecipanti sono stati trattati con 400 mg di olaparib somministrato due volte al giorno.

Consistentemente con gli studi precedenti sul farmaco, l’anemia e la fatigue erano gli eventi avversi di grado 3 più frequenti e il 26% dei partecipanti ha necessitato di una riduzione della dose del farmaco.

Olaparinb è un inibitore del PARP [Poli-(ADP-ribosio)-polimerasi], un enzima nucleare coinvolto in una serie di processi cellulari che includono la riparazione dei danni al DNA e la morte cellulare programmata (apoptosi). L’attivazione di PARP è alla base del fenomeno di resistenza dei tumori alla chemioterapia. Inibendo PARP si attenua la capacità delle cellule tumorali di resistere agli agenti alchilanti e si ripristina la sensibilità dei tumori alla chemioterapia. Inattivando PARP si accumulano nel nucleo delle cellule frammenti danneggiati di DNA, con conseguente arresto della crescita e della divisione cellulare, fino ad arrivare alla morte delle cellule tumorali.

Il farmaco è approvato per la terapia del carcinoma ovarico platino-sensibile legato a mutazione BRCA.